Etude des populations immunitaires régulatrices et inflammatoires dans les cancers colorectaux

Study of regulatory and inflammatory immune population in colorectal cancer

• Auteur / Autrice : Marie Tosolini
• Direction : Jérôme Galon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés libres

Immunité

Cancer

Inflammation

Régulation

Colorectal

Résumé

L’existence d’une immunité anti-tumorale a longtemps été controversée. Aujourd’hui, de nombreuses études ont montré des réponses anti-tumorales spécifiques. Les lymphocytes infiltrant la tumeur (TIL) jouent un rôle dans l’inhibition de la croissance des tumeurs et sont associés à un meilleur pronostic. Cependant, la présence d’une tumeur malgré le système immunitaire met en évidence des mécanismes d’échappement. J’ai tout d’abord participé à la caractérisation de la valeur pronostic de marqueurs lymphocytaires. La densité de l’infiltrat lymphocytaire T, en particulier les lymphocytes T mémoires, et leurs localisations au niveau du centre et du front de progression de la tumeur sont associées au devenir clinique des patients. Ces paramètres permettent une classification des patients à risque élevé de récidive bien plus significative que les paramètres anatomopathologiques. En étudiant plus précisément ces paramètres, nous avons montré l’altération progressive des réponses immunitaires anti-tumorales lors de l’envahissement des ganglions ou d’organes à distance. Je me suis donc intéressée aux marques de cytotoxicité en relation avec les différentes sous-populations T helper. Nous avons à nouveau trouvé des clusters fonctionnels mais seuls les réponses Th1, cytotoxique et Th17 sont associées au pronostic des patients. Les patients avec une forte réponse Th1 ou cytotoxique sont de bon pronostic tandis que ceux avec une forte réponse Th17 sont de mauvais pronostic. La combinaison de ces paramètres est plus discriminante pour déterminer les patients à risque de récidive. Les microARNs interviennent dans de nombreux processus biologiques physiologiques (dont le système immunitaire) et physiopathologiques (dont le cancer). J’ai étudié leurs profils d’expression dans des colons sains et tumoraux. Ces profils sont différents, avec des sur-expressions et sous-expressions de certains microARNs. J’ai également observé l’association de certains microARNs au devenir clinique de patients mais aussi à des marqueurs du système immunitaire. L’ensemble des travaux réalisés montre l’importance de la réaction immunitaire adaptative pour l’établissement du pronostic des patients atteints de cancers colorectaux. Son évaluation en routine permettrait de mieux orienter les patients vers une stratégie thérapeutique adaptée.

Anti-tumoral immunity has been argued for ages. Nowadays, a lot of studies demonstrate specific anti-tumoral response. Tumor-infiltrating T cells (TILs) are associated with the inhibition of tumor development and with the clinical outcome. However the presence of a tumor despite the immune system highlights escape mechanisms. First, I contributed to the characterization of the prognostic value of lymphocyte markers. The density of T lymphocyte and memory T lymphocyte, and their localization in the center and the invasive margin of the tumor, were associated with improved clinical outcome. This immune classification was more significant than the usual parameter to identify patients who relapse. We also showed the impairment of the immune response coordination when lymph nodes or distant organs were invaded. I analyzed the cytotoxic CD8 T cells markers in relation with helper T subpopulations. We found functional clusters that are associated with clinical outcome. Patients with high expression of the Th1/cytotoxic cluster had prolonged disease-free survival. In contrast, patients with high expression of the Th17 cluster had poor prognosis. The combined analysis of cytotoxic and Th17 cluster gave a better discrimination for relapse. MicroRNA are involved in a lot of biological process including the immune system or cancer. I studied their profile of expression in normal and tumoral tissues. Their profiles were different with higher and lower level of some microRNAs. I also observed the association of some microRNAs with a particular clinical outcome and with immune system marker. All this work shows the importance of the immune system in the prediction of clinical outcome. The immune evaluation within the standard procedure would better determine the best therapy