Homéostasis and differentiation of CD8 T lymphocytes in the absence of common gamma chain-dependent cytokines

• Auteur / Autrice : Hélène Decaluwe
• Direction : James P. Di Santo
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés libres

Chaîne commune gamma

Homéostasie

Différenciation

Mémoire,

Cytokine

Lymphocyte T

Résumé

Les cytokines de la famille c sont essentielles au développement et à la survie périphérique des lymphocytes T, mais leur rôle dans l’homéostasie et la différenciation des lymphocytes T CD8 n’a été que partiellement élucidé. Afin d’évaluer l’importance des cytokines c dans l’homéostasie des lymphocytes T CD8 naïfs, nous avons comparé des lymphocytes T CD8 issues de souris TCR transgéniques P14 c-compétentes ou c-déficientes, avec ou sans Bcl-2 humain. Ainsi, les cellules T CD8 naïves c-/- se caractérisent par une petite taille, une diminution de l’expression du CMH de classe I et une augmentation de l’apoptose. La surexpression de Bcl-2 humain permet de restaurer le nombre de lymphocytes T CD8 c-/- en périphérie, mais ne corrige pas le défaut de taille et de synthèse protéique des cellules c-déficientes. Afin de définir l’implication précise des cytokines c au cours de la différenciation des cellules T CD8, nous avons évalué la réponse des lymphocytes T CD8 Bcl-2 c+/+ ou c-/- après infection par le virus de la chorioméningite lymphocytaire. De façon surprenante, de nombreuses étapes de la réponse anti-virale primaire se déroulent normalement en l’absence de chaîne γc. Par contre, les signaux dépendants de la chaîne γc s’avèrent essentiels à la différenciation et à la prolifération des effecteurs tardifs ainsi qu’à la génération et au maintien des lymphocytes T CD8 mémoires. Nous concluons donc que les cytokines c génèrent des signaux Bcl-2-dépendants et Bcl-2-indépendants pour soutenir l’homéostasie des lymphocytes T CD8 naïfs et mémoires mais ne sont pas nécessaires à l’acquisition de fonctions cytotoxiques et à la réponse anti-virale par les lymphocytes T CD8.

Cytokines signalling through receptors sharing the γc chain, especially IL-7, are critical for the development and peripheral homeostasis of naïve T cells. Furthermore, IL-2, -7, -15 and -21 are pleiotropic factors that can play complimentary or overlapping roles in T cell homeostasis and immune responses to infection. However, identification of their precise function during an anti-viral immune response has been challenging. Indeed, γc deficiency affects not only the survival of naïve T cells but also the function of regulatory T cells, limiting the use of γc-deficient mice for assessing T cell immunity. Furthermore, the exact contribution of the γc-dependent cytokines in the differentiation of CD8 T cells remains disputed. Indeed, it is unclear at which step of the differentiation process these cytokines impact and what is their importance on the cellfate decision towards terminal differentiation versus memory generation. In order to assess the impact of γc deficiency on the biology of naïve CD8 T cells, we derived P14 TCR transgenic mice on the recombination-activating gene-2 deficient background with or without γc. In this setting, γc -/- naïve CD8 T cells fail to accumulate in peripheral lymphoid organs and the few remaining cells are characterized by small size, decreased expression of MHC class I proteins and enhanced apoptosis. By overexpressing human Bcl-2, an anti-apoptotic molecule, the number of peripheral naïve CD8 T cells that lack γc could be restored. Nevertheless, as described for naïve CD4 T cells, the presence of Bcl-2 could not correct the size and protein synthesis defect of γcdeficient CD8 T cells. We conclude that γc cytokines provide Bcl-2-dependent as well as Bcl-2-independent signals to maintain the phenotype and homeostasis of the peripheral naïve CD8 T cell pool. In order to dissect the entire CD8 T cell differentiation program in the absence of γc, we compared the response of CD8 T cells from γc +/+ or γc -/- P14 Bcl-2 mice after challenge with lymphocytic choriomeningitis virus. We demonstrated that although γcdependent signals are dispensable for the initial expansion and the acquisition of cytotoxic functions following antigenic stimulation, they condition the terminal proliferation and differentiation of CD8 effector T cells (i. E. : KLRG1high CD127low shortlived effector T cells) via the transcription factor, T-bet. Moreover, the γc-dependent signals that are critical for memory T cell formation are not rescued by Bcl-2 overexpression. Together, our results define the critical stages for γc cytokines in the programming of terminal effector CD8 T cells and in the Bcl-2-independent survival and homeostatic proliferation of memory CD8 T cells.