Etude des effets de l'oxygène dans le développement pancréatique : implication de HIF-1 alpha

Study of oxygen effects in pancreatic development : involvment of HIF-1 alpha

• Auteur / Autrice : Mylène Heinis
• Direction : Bertrand Duvillie
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie moléculaire et cellulaire du développement
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Paris 5

Mots clés

Mots clés contrôlés

Biologie moléculaire

Oxygène

effets indésirables

Pancreatic alpha-Amylases

Cellules à insuline

Récepteurs Notch

Cytologie du développement

Biologie moléculaire

Oxygène

Pancréatite

Résumé

Le dysfonctionnement du tissu endocrine du pancréas peut aboutir au diabète. La thérapie cellulaire du diabète constitue un axe de recherche important, afin de produire en masse des cellules 3 fonctionnelles. Ainsi la compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires qui gouvernent la différenciation des cellules 3 est primordiale. L'objectif de ma thèse a été de caractériser le rôle de l'oxygène. Nous avons montré que la différenciation des cellules p dépend de la pression d'oxygène (pO2) et que la pO2 contrôle. L'expression de Ngn3 en modulant la stabilité de la protéine HIF-la. L'hypoxie régule également l'expression de Hesl, une cible du récepteur Notch activé, via HIF-la. Ainsi, une voie Notch intacte est nécessaire pour que l'hypoxie puisse réprimer la différenciation des cellules β. Nous avons également montré qu'au cours du développement, HIF-la était exprimé dans les cellules précurseurs puis diminuait, suggérant que HIF-la pourrait avoir un rôle physiologique.

The dysfunction of the endocrine tissue of pancreas can lead to diabetes. Up to date, diabetes can be treated but not cured. Cell therapy of diabetes is a important area of research to produce an important functional β cell mass. Thus, understanding the molecular and cellular mechanisms that govern the differentiation of β cells is paramount. The objective of my thesis was to characterize the role of the tension of oxygen (pO2). We have shown that differentiation of ft-cells depends on the pO2. Notably, pO2 controls the expression of Ngn3 by modulating the stability of HIF-1a protein. Hypoxia also regulates the expression of Hes 1, a target of the activated Notch receptor via HIF-1 alpha. Furthermore, our data indicate that integrity of the Notch pathway is essential for hypoxia to repress β cells differentiation. We have also shown that during pancreas development, HIF-1 alpha was expressed in the precursor cells and next decreased, suggesting that HIF-1 alpha have a physiological role.