Etude du rôle de la PKC Zeta dans la rétinopathie diabétique

Study of the role of PKC Zeta in the diabetic retinopathy

• Auteur / Autrice : Samy Omri
• Direction : Patricia Crisanti-Lassiaz
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiopathologie cellulaire et moléculaire
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Paris 5

Mots clés

Mots clés contrôlés

Microglie

Protéine kinase C

physiopathologie

Rétinopathie diabétique

génétique

Sarcoglycanes

Microglie

Protéine kinase C

Rétinopathie diabétique

Résumé

La rétinopathie diabétique (RD) est la première cause de cécite chez les patients de moins de 60 ans. La formation d'oedème due à une altération des barrières oculaires et l'inflammation sont souvent associées à cette pathologie. Au cours du diabète, la PKC zeta joue un rôle prépondérant à différents niveaux ; comme le transport du glucose, la résistance à l'insuline, et la migration des macrophages au cours de l'inflammation oculaire. Mon travail a porté sur l'étude du rôle de la PKC zeta dans les mécanismes moléculaires impliqués dans ces altérations au cours du diabète de type 2 chez le rat Goto Kakizaki. Mes résultats ont conduit; 1°) a La caractérisation de la membrane limitante externe (OLM) comme une troisième barrière rétinienne avec la présence de jonctions serrées. La rupture de cette barrière, au cours de la RD est associée à la perte des cônes ; 2°) a La mise en évidence d'une forme courte de la PKC zeta et de son rôle dans la rupture de la barrière hémato-rétinienne externe (EPR); 3°) à la mise en évidence de l'existence d'un passage trans-cellulaire de la microglie activées à travers l'EPR. L'activité de la PKC zeta joue un rôle clé dans ce trafic, confirme par l'administration de son inhibiteur spécifique. L'ensemble de ces résultats montre que l'activation prolongée de la PKC zeta est deletere et participe aux altérations observées au cours de la RD. L'utilisation de son inhibiteur spécifique semble être protecteur de ces barrieres et limiter les processus inflammatoires. Le contrôle de l'activité prolongée de la PKC zeta par l'utilisation de son inhibiteur spécifique pourrait être un véritable outil thérapeutique de cette pathologie.

Diabetic retinopathy (DR) is the leading cause of blindness in patients younger than 60 years. The formation of edema due to ocular barriers alterations and inflammation are often associated with this pathology. In diabetes, the PKC zeta plays a role at different levels such as the transport of glucose, insulin resistance, and migration of macrophages in ocular inflammation. My work has focused on studying the role of PKC zeta in the molecular mechanisms involved in these alterations on Goto Kakizaki rats model of diabetes type 2. My results have demonstrated: 1°) the characterization of the outer limiting membrane (OLM) as a third retinal barrier with the presence of tight junctions. The rupture of this barrier during RD is associated with the loss of cones. 2 °) We evidenced a short form of PKC zeta and its role in the outer retinal barrier disruption (EPR). 3°) We evidenced a trans-cellular passage of activated microglia through the EPR. Taken together, the activity of PKC zeta plays a key role in this traffic, confirmed by the administration of its specific inhibitor. All these results show that prolonged activation of PKC zeta'' is deleterious and contributes to the alterations observed in the DR. The use of its specific inhibitor may protect ocular barriers and decreased the inflammation. Control of prolonged activity of PKC zeta by using its specific inhibitor may be a therapeutic strategy for this pathology.