Caractérisation des fonctions immunologiques d' HFE : molécule d'histocompatibilité de classe I non classique contrôlant le métabolisme du fer

Caracterization of immunological functions of HFE : histocompatibility molecules class 1 unconventional controls the metabolism of iron

• Auteur / Autrice : Hédia Kridane
• Direction : François Lemonnier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Paris 5

Mots clés

Mots clés contrôlés

Transplantation

Souris transgéniques

Histocompatibilité

immunologie

Hémochromatose

Rejet de greffe

Antigènes de classe I

Troubles du métabolisme du fer

Hémochromatoses

Résumé

L’hémochromatose héréditaire est liée à une mutation récessive de la molécule HFE (une molécule du CMH de classe Ib). Les sujets atteints ont une absorption excessive de fer alimentaire qui, en se déposant dans les tissus, provoque diabète, cirrhose, cancer du foie. Ces patients ont besoin très souvent d’une greffe d’organe, en particulier de greffe de foie, qui reste, néanmoins, l’organe le plus touché par la maladie. La surcharge en fer et ses manifestations cliniques sont accentuées en cas de réduction concomitante du nombre des lymphocytes T circulants exprimant la molécule CD8. Le système immunitaire participe donc au contrôle du métabolisme du fer mais les acteurs cellulaires et moléculaires de cette interface système immunitaire / métabolisme du fer restent indéterminés. La capacité de la molécule HFE murine (mHFE) à induire des réponses cytolytiques T CD8+ à TCRab a été documentée par Rohrlich et collaborateurs (Rohrlich et al, 2005) avec des souris DBA/2 HFE KO immunisées par des cellules syngéniques exprimant la molécule mHFE. Ces premières observations nous ont conduit à poser les questions suivantes: Comment la molécule HFE, dont la structure est très comparable à celle des molécules d’histocompatibilité de classe I classiques (HLA-A, -B, -C chez l’homme) mais qui n’a pas de fonction de présentation antigénique, peut- elle être reconnue par des lymphocytes T exprimant un TCRab? Pour répondre à cette question nous avons utilisé une approche de mutagenèse des régions CDR de deux TCRs HFE-spécifiques. L’ensemble des données suggèrent que mHFE est reconnue de manière semblable aux molécules CMH I classiques. HFE peut- elle être, de manière autonome, un antigène d’histocompatibilité? Ceci a été testé par la greffe de peau de souris DBA/2 HFE sauvages (HFE WT) à des souris DBA/2 soit invalidées pour HFE (HFE KO), soit porteuses de la mutation C282Y responsable de la majorité des hémochromatoses héréditaires chez l’homme (HFEc282y). Quels sont les mécanismes grâce auxquels est établi un état de tolérance immunologique vis à vis de la molécule HFE? Nos résultats montrent que la molécule HFE est un antigène autonome d’histocompatibilité à l’origine de rejets de greffes de peau et qu’elle pourrait être potentiellement un antigène autonome d’histocompatibilité pour les sujets hémochromatosiques. Ils montrent, d’autres part, que la tolérance immunologique vis à vis d’HFE peut être acquise, au niveau thymique, par délétion ou reprogrammation clonale des T CD8 HFE-réactifs ou bien au niveau périphérique par apoptose.

Hereditary hemochromatosis is linked to a recessive mutation of the HFE molecule (an MHC class Ib molecule). Affected individuals have an excessive absorption of dietary iron which, when deposited in tissues, causes diabetes, cirrhosis, liver cancer. . . These patients often need a transplant organ, especially liver transplantation, which remains, however, the organ most affected by the disease. Iron overload and its clinical manifestations are accentuated in the case of concomitant reduction in the number of circulating T lymphocytes expressing the CD8 molecule. The immune system therefore contributes to the control of iron metabolism but the cellular and molecular players that interface immune system / iron metabolism remain uncertain. The ability of murine HFE molecule (mHFE) to induce cytolytic CD8 T responses to TCRab has been documented by Rohrlich and collaborators (Rohrlich et al, 2005) with DBA / 2 mice immunized with HFE KO syngeneic cells expressing the molecule mHFE. These observations led us to ask the following questions : How the HFE molecule, which structure is very similar to that of classical MHC classe I molecules (HLA-A,-B,-C in humans) but deprived of antigen presenting function can be recognized by T cells expressing TCRαβ? To answer this question we used a mutagenesis approach of CDR regions of two TCRS HFE-specific. The data suggest that mHFE is recognized similarly to classical MHC I molecules. HFE may be, independently, a histocompatibility antigen? This was tested by grafting skin from DBA / 2 HFE wild type mice (HFE WT) to DBA / 2 mice invalided for the Hfe gene (HFE KO) or carrying the C282Y mutation (HFEC282Y) responsible for the majority of human hereditary hemochromatosis. Our results show that HFE is a skin associated autonomous histocompatibility antigen and could be, therefore, potentially a self histocompatibility antigen for hemochromatosis subjects. They show, on the other hand, that the immunological tolerance toward HFE can be acquired in the thymus by deletion or reprogramming of clonal T CD8 anti-HFE cells or in the periphery by apoptosis.