Le rôle de l'AMPK dans l'adaptation métabolique du muscle squelettique

Role of AMP-activated protein kinase (AMPK) in the metabolic adaptation of skeletal muscle

• Auteur / Autrice : Louise Lantier
• Direction : Sophie Vaulont
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Paris 5

Mots clés

Mots clés contrôlés

AMP-Activated Protein Kinases

métabolisme

Muscles squelettiques

AMP kinase

Protéines kinases

Résumé

La protéine kinase activée par l’AMP (AMPK) est une sérine-thréonine kinase composée d’une sous-unité catalytique alpha et de deux sous-unités régulatrices beta et gamma. Qualifiée de senseur énergétique, son rôle est de maintenir constant la balance énergétique cellulaire illustrée par le rapport AMP:ATP. Dans le muscle squelettique, elle régule de nombreuses voies métaboliques comme le transport de glucose, la ? oxydation des acides gras et la synthèse des protéines. Dans la première partie de mon travail de thèse, je me suis intéressée au dialogue entre la voie de signalisation mTOR/p70S6K et l’AMPK dans le contrôle de la synthèse protéique. Par une double approche in vitro et in vivo, j’ai pu montrer le rôle crucial de l’AMPK dans la régulation de la synthèse des protéines et de la taille de la cellule musculaire par la voie de signalisation mTOR/p70S6K. J’ai en particulier mis en évidence le rôle important de l’isoforme AMPKalpha1 dans le contrôle de la masse musculaire au cours de l’hypertrophie musculaire. Dans une deuxième partie, j’ai étudié le rôle de l’AMPK dans le métabolisme musculaire et la tolérance à l’exercice physique. A l’aide d’un nouveau modèle murin déficient en AMPK spécifiquement dans le muscle squelettique, j’ai observé que l’absence d’AMPK musculaire induit une forte intolérance à l’exercice qui peut être expliquée par un déficit de la fonction et de la biogenèse mitochondriale. Enfin, je me suis penchée sur le rôle de l’AMPK dans l’adaptation musculaire à l’excès calorique induit par un régime gras. L’absence d’AMPK dans le muscle squelettique ne provoque pas d’aggravation de l’hyperglycémie, de la prise de poids et de la sensibilité à l’insuline musculaire en comparaison avec les animaux contrôles sur régime gras. Par contre, les animaux délétés de l’AMPK musculaire montrent une meilleure tolérance au glucose en réponse au régime gras qui est associée avec une augmentation significative de la sensibilité hépatique à l’insuline et de la ? oxydation des acides gras. Ces résultats suggèrent une adaptation métabolique de l’organisme entier par un dialogue entre le muscle et le foie dans la situation où le muscle squelettique ne peut pas répondre efficacement à une modification de sa balance énergétique suite à l’absence d’un senseur énergétique comme l’AMPK. L’ensemble de mon travail de thèse montre le rôle crucial de l’AMPK dans la plasticité et l’adaptation métabolique du muscle squelettique, que ce soit en réponse à un stimulus hypertrophique ou une modification de la balance énergétique induite par l’exercice ou un excès calorique (régime gras).

AMP-activated protein kinase (AMPK) is a serine-threonine kinase composed of a catalytic subunit, alpha, and two regulatory subunits, beta and gamma. The role of AMPK is to maintain the intracellular energy balance illustrated by the AMP :ATP ratio. In skeletal muscle, AMPK regulates numerous metabolic pathways such as glucose transport, fatty acid oxidation and protein synthesis. In the first part of this work, I have studied the crosstalk between AMPK and mTOR. I have shown the crucial role of AMPK in the control of protein synthesis and muscle cell size. I have focused as well on the important role of AMPKalphal in the control of hypertrophy. In the second part of this work, I have focused on the role of AMPK in exercise capacity. Studies in a new muscle specific AMPK knockout model have shown that lack of muscle AMPK induces a strong intolerance to exercise due to a decrease in mitochondrial biogenesis and function. I have also focused on the role of AMPK in the adaptation to high fat diet. The results suggest an increased liver function to compensate for the lack of muscle AMPK. This compensation induces a high hepatic insulin sensitivity in muscle-specific AMPK deficient obese mice, which enables them to maintain a normal glucose tolerance. This study has shown a crosstalk between muscle and liver when the muscle is unable to adapt to a change in the energy balance. The work done during my PhD shows the crucial role of AMPK in metabolic and physical muscle plasticity, in response to a hypertrophic stimulus or a change in energy balance (by ways of exercise or high fat diet).