Agonistes des récepteurs métabotropiques du glutamate du groupe III : synthèse et applications thérapeutiques

Agonists of group III metabolic glutamate receptors : synthesis and therapeutic applications

• Auteur / Autrice : Isabelle Lemasson
• Direction : Francine Acher
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie médicinale
• Date : Inscription en doctorat le ; Soutenance le 01/01/2010
• Etablissement(s) : Paris 5
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (....-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Thérapeutique

Modèles moléculaires

agonistes

Récepteurs métabotropes au glutamate

Pharmacologie moléculaire

Agonistes

Récepteurs du glutamate

Récepteurs métabotropiques

Résumé

Neurotransmetteur majeur du système nerveux central, le glutamate est également impliqué dans de nombreuses pathologies. Par leur rôle de modulateurs de la transmission synaptique, les récepteurs métabotropiques du glutamate (mGluR) constituent des cibles pharmacologiques de choix. Les huit mGluR sont divisés en trois groupes. Parmi le groupe III, le récepteur mGlu4 présente un potentiel thérapeutique majeur, notamment dans le traitement de la maladie de Parkinson, de la douleur et de l'anxiété. Le manque d'agonistes orthostériques sélectifs de ce sous-type a conduit notre équipe à élaborer une stratégie originale : à partir d'un modèle moléculaire par homologie, un criblage virtuel a identifié une touche, le (/Î)-PCEP. Ce phosphinate, plus allongé que le glutamate, permet d'atteindre une région du site de liaison moins conservée parmi les huit mGluR. L'optimisation chimique préalable à ce travail a abouti à la synthèse d'une molécule préférentielle pour mGlu4R, le LSP1-2111. Cette thèse a permis d'affiner les relations de structure-activité par la synthèse de dérivés du LSP1-2111. Comme cet alpha-hydroxyphosphinate est un mélange de deux diastéréoisomères, une méthode de séparation a été mise au point. Des essais de synthèse asymétrique ainsi qu'une réflexion sur l'attribution de configuration ont été initiés. La diversité structurale a été apportée par la mise au point d'une voie de synthèse de phosphinothioates, ainsi que par la synthèse de dérivés hétérocycliques. Ce travail s'est achevé par l'optimisation chimique d'une nouvelle tête de série, le LSP4-2022. Trois dérivés sélectifs au sein du groupe III en sont ressortis.

Glutamate is the major excitatory neurotransmitter in the central nervous system. It is also involved in numerous pathologies. Metabotropic glutamate receptors (mGluRs) regulate neurotransmission, and thus constitute very promising drug targets. The eight mGluRs are divided into three groups. Among the group III receptors, mGlu4 constitute an interesting drug target for indications such as Parkinson's disease or chronic pain. However, subtype selective mGlu4R orthosteric agonists were lacking. We used a virtual high throughput screening based on a homology model of mGlu4R glutamate binding domain to discover the hit compound (7?)-PCEP. This phosphinate is more elongated than glutamate and holds a distal chain that can bind to a new binding pocket, less conserved among mGluRs. Indeed, the chemical optimisation previous to this work led to LSP1-2111, a preferential mGlu4R agonist. During this work, we synthesized a series of LSP1-2111 derivatives to refine the structure-activity relationships. This alpha-hydroxyphosphinate is a mixture of two diasteroisomers. A method for their separation was set up. The asymmetric synthesis of the most potent diastereoisomer was then initiated, and different approaches for the attribution of its absolute configuration were investigated. Structural diversity was then brought with the conception of a new family of mGlu4R agonists, the phosphinothioates, and the synthesis of heterocyclic derivatives. This work ended with the chemical optimization of LSP4-2022, a new lead compound. Three of these molecules are subtype-selective for mGlu4R and thus constitute promising pharmacological tools to study the physiopathological role of this receptor.