Vers de nouveaux inhibiteurs de la transférase bactérienne MraY : Conception et synthèse de bioisostères de pyrophosphate

Towards new inhibitors of the bacterial transferase MraY : Design and synthesis of pyrophosphate bioisosteres

• Auteur / Autrice : Nicolas Auberger
• Direction : Yves Le Merrer
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Paris 5
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (....-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Résistance aux antibiotiques

Mots clés libres

Transférase bactérienne MraY

Bioisostères de pyrophosphate

β-cétophosphonate

Phosphinoylméthylphosphonate, C-glycoside

Résumé

Afin de lutter contre l'émergence continue de résistances aux antibiotiques, le développement de nouveaux agents antibactériens et l'identification de nouvelles cibles enzymatiques s'avèrent nécessaires. La transférase bactérienne MraY, impliquée dans la biosynthèse du peptidoglycane, constitue une telle cible. Les objectifs de cette thèse ont été la conception et la synthèse d'analogues de l'UDP-Mur/VAc-pentapeptide, substrat nucléotidique naturel de MraY. La principale modification envisagée a concerné le groupement pyrophosphate, motif clé responsable de la réactivité du substrat. Deux familles de bioisostères ont été ciblées : des analogues de type β-cétophosphonate et de type phosphmoylméthylphosphonate. L'élaboration de ces structures a nécessité la préparation de synthons phosphores et de C-glycosides diversement fonctionnalisés. Le développement de bioisostères de type thiophosphophosphate a aussi été initié afin d'approfondir l'étude du mécanisme d'action de MraY.

In order to contain the expansion of bacterial resistance against antibiotics, development of new antibacterial agents and research for new enzymatic targets are required. The bacterial transferase MraY, involved in the peptidoglycan biosynthesis, is such a target. The aim of this work was to design and synthesize analogs of UDP-Mur/VAc-pentapeptide, the natural nucleotidic substrate of MraY. The main modification was directed towards the pyrophosphate group, which is the key moiety responsible for the substrate reactivity. Two bioisosteres families were targeted: β-ketophosphonate analogs and phosphinoylmethylphosphonate analogs. Synthesis of these structures required preparation of phosphorus synthons and C-glycosides variously fonctionalised. Development of thiophosphophosphate bioisosteres was also initiated in order to investigate the MraY mechanism.