Ciblage radioisotopique de tumeurs exprimant le récepteur de la neurotensine NTSR1

Radioisotope targeting to NTSR1 positive tumors

• Auteur / Autrice : Faisal Al Shoukr
• Direction : Anne Gruaz-Guyon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacologie clinique, préclinique et oncologie
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Paris 5
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (....-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancer

Pancréas

Adénocarcinome

Radiothérapie

Scintigraphie

Récepteurs

Neurotensine

Résumé

Des succès incontestables de scintigraphie et de radiothérapie ciblée de tumeurs endocrines gastroenteropancréatiques (GEP) ont été obtenus avec des analogues de la somatostatine marqués avec des radiométaux. L'imagerie par émission de positons (PET) au 68Ga présentant une meilleure efficacité diagnostique que la tomographie d'émission monophotonique (SPECT) à l'111In. Par ailleurs, la thérapie avec des analogues marqués à l'90Y ou au 177Lu a apporté une amélioration des symptômes, un allongement de la survie et une meilleure qualité de vie. Cependant, certaines tumeurs tel que l'adénocarcinome pancréatique présentent peu ou pas de récepteurs de la somatostatine, mais expriment fortement le récepteur de haute affinité de la neurotensine (NTSR1). Nous avons dans ce travail développé de nouveaux ligands analogues de la neurotensine pour le ciblage radioisotopique des tumeurs exprimant le NTSR1. Ceux-ci portent un chélatant poly(aminocarboxylate) (DTPA ou DOTA) qui permet le marquage avec des radiométaux tels que l'111In, le 68Ga, l'90Y ou le 177Lu. Nous avons obtenus des analogues de la neurotensine portant le DTPA et le DOTA qui marqués à l'indium 111 ont une forte affinité pour le NTSR1 et une stabilité in vivo élevée. Ils procurent un marquage tumoral et/ou un rapport entre le marquage de la tumeur et celui des reins supérieurs à ceux des analogues DTPA ou DOTA décrits dans la littérature. Marqués à l'111In ils procurent des images planaires et SPECT de contraste élevé. La scintigraphie PET avec des analogues DOTA marqués au 68Ga a mis en évidence des tumeurs de 20-40 mm3 chez l'animal. Les analogues DOTA(Y) ont une plus une forte affinité que l'analogue correspondant DOTA(In). Ces analogues de la neurotensine pourraient être de nouveaux outils pour la scintigraphie SPECT ou PET ainsi que pour la radiothérapie ciblée des tumeurs exprimant le NTSR1

Indisputable successes of scintigraphy and targeted radiotherapy of gastro-entero-pancreatic neuroendocrine tumors (GEP) have been obtained with somatostatin analogues labeled with radiometals. Positron emission tomography (PET) with 68Ga potentially provides higher diagnostic efficacy than single photon emission computed tomography (SPECT) with 111In. Therapy with these analogues labeled with 90Y or 177Lu affords symptomatic improvement, prolonged survival and better quality of life in some instances. However, some tumors such as pancreatic adenocarcinoma have little or no somatostatin receptors, but over-express the high affinity neurotensin receptor (NTSR1). We developed in this study new neurotensin analogues for radioisotope targeting to NTSR1 positive tumors. These ligands bear a poly(aminocarboxylate) chelating agent (DTPA or DOTA) which allows labeling with radiometals such as 111In, 68Ga, 90Y or 177Lu. DTPA(111In)- and DOTA(111In)-analogues of neurotensin 6-13 displayed a high stability in vivo and a strong affinity for NTSR1. They provide a higher tumor uptake and/or higher tumor to kidney uptake ratio, than DTPA- or DOTA-neurotensin analogues previously described in the literature. Labeled with 111In they provide high contrast planar and SPECT images. PET imaging with DOTA analogues labeled with 68Ga visualized tumors of 20-40 mm3 in animals. The affinity of DOTA(Y) analogues are higher than those of their DOTA (In) counterpart. These neurotensin analogs are potential tools for SPECT or PET imaging and for targeted radiotherapy of tumors expressing NTSR1