Synthèse asymétrique de diamines cyclopentaniques polyfonctionnelles : des outils pour l'étude d'interactions avec l'ARN

Asymmetric synthesis of polyfunctional cyclopentanic diamines : tools for the study of RNA interactions

• Auteur / Autrice : Morgane Pasco
• Direction : Laurent Micouin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Paris 5
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (....-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Catalyse asymétrique

Substitution (chimie)

Désymétrisation (chimie)

Fluoration

Hydrazines

Amino-alcools

Interactions ARN-ligand

Mots clés libres

Diamines cyclopentaniques fonctionnelles

Résumé

Il a été établi au laboratoire que les diamines 1,3 cyclopentaniques fonctionnalisées pouvaient mimer le motif central des aminoglycosides et permettre ainsi d’accéder à de nouvelles molécules capables de se lier aux ARN. Ces diamines peuvent être facilement obtenues après fonctionnalisation d’hydrazines bicycliques, par coupure de la liaison N-N. Différentes voies de synthèse ont été développées pour introduire un atome de fluor de façon régio-, diastéréo- et dans certains cas énantiosélective sur ces composés polyazotés. Les diamines fluorées obtenues ont ensuite permis de mettre en évidence un phénomène de reconnaissance chirale supramoléculaire en présence d’ARN, qui se traduit par un dédoublement caractéristique en RMN 19F. Ces petites molécules peuvent donc constituer d’intéressantes sondes structurales pour l’étude d’interactions ligands-ARN. La désymétrisation des diamines 1,3 cyclopentaniques meso par substitution allylique a également été étudiée. La catalyse à l’iridium n’a pas permis de différencier les deux amines, seule la stéréochimie de la position allylique ayant pu être contrôlée efficacement. En revanche, le produit de monoallylation linéaire a pu être obtenu avec un excès énantiomérique allant jusqu’à 61 % en présence d’une catalyse au palladium.

In the laboratory, functionalized 1,3-cyclopentanic diamines have been developped to design new RNA ligands by mimicking the central framework of aminoglycosides. These diamines are easily obtained after functionalization of bicyclic hydrazines and cleavage of the N-N bond. Different synthetic routes has been explored to allow a regio-, diastereo- and in some cases enantioselective introduction of a fluorine atom on these polynitrogenated compounds. Binding experiments using 19F NMR highlighted a supramolecular chiral recognition phenomenon between the fluorinated diamines and RNA. This led to a split of the signal correlated with the location of the fluorine nucleus and the structure of the RNA. Fluorinated diaminocyclopentanes could then serve as useful probes for the study of ligand-RNA interactions. The desymmetrisation of meso 1,3- cyclopentanic diamines using allylic substitution reactions has been studied as well. With the use of iridium catalysis, the efficiency of the resolution of the two amines proved to be very low, and only stereochemistry of the allylic position has been fully controlled. However, the linear monoallylated product could been obtained with an enantiomeric exces up to 61 % using palladium catalysis