Etude de l'implication de Growth arrest-specific gene 6 (Gas6) dans l'agrégation plaquettaire et l'athérosclérose humaines

Study of the implication of Growth arrest-specific gene 6 (Gas6) in human platelet aggregation and atherosclerosis

• Auteur / Autrice : Sylvain Clauser
• Direction : Delphine Borgel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Hématologie
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Paris 5
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (....-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Myocytes du muscle lisse

Plasma sanguin

Génétique

Athérosclérose

Agrégation plaquettaire

Gène GAS6

Résumé

Gas6 est une protéine vitamine K-dépendante essentiellement connue pour ses propriétés anti-apoptotiques. Elle a également un rôle dans l’agrégation plaquettaire: sécrétée par les plaquettes, Gas6 agirait comme un amplificateur de leur réponse à certains agonistes. Dans la première partie de ce travail, nous avons cherché à éclaircir le rôle de Gas6 dans l’agrégation plaquettaire humaine. Ainsi, nous avons mis en évidence la présence de Gas6 dans le plasma à des taux de 49. 9 et 63. 5 ng/ml chez l’homme et la femme. Nous n’avons retrouvé aucune corrélation entre le taux de Gas6 plasmatique et l��agrégation plaquettaire chez 100 volontaires sains. La présence d’une concentration non négligeable de Gas6 dans le plasma, également confirmée par d’autres, pourrait modifier la conception de son mode d’action dans l’agrégation plaquettaire. Par ailleurs, Gas6 joue un rôle dans la survie et la migration des cellules musculaires lisses (CML) vasculaires, ainsi que dans l’activation endothéliale et leucocytaire, ce qui suggère son implication dans l’athérosclérose. Nous avons montré que Gas6 était exprimé principalement dans CML des plaques d’athérosclérose humaines, mais très faiblement dans la paroi vasculaire normale. Dans les CML in vitro, la sécrétion de Gas6 était induite par le TGF-b et entraînait une diminution de l’expression de TNF-a and ICAM-1. Enfin, Gas6 était nettement plus élevé dans des sécrétomes de plaques carotidiennes non compliquées que compliquées. Nous suggérons donc que Gas6 est un facteur protecteur contre l’athérosclérose

Gas6 is a vitamin K-dependent protein mostly known for its anti-apoptotic properties. It also plays a role in platelet aggregation: secreted by platelets, it has been shown to act as an amplifier of platelet aggregation in response to several agonists. In the first part of this work, we sought to better understand the role of Gas6 in human platelet aggregation. We have evidenced that Gas6 was present in plasma at 49. 9 and 63. 5 ng/ml in men and women respectively. We did not find any correlation between plasma Gas6 levels and platelet aggregation in 100 healthy volunteers. The presence of a significant Gas6 concentration in plasma, which has also been confirmed by others, could change the understanding of its action in platelet aggregation. Gas6 also plays a role in survival and migration of vascular smooth muscle cells (VSMC), and in the activation of endothelium and leukocytes, suggesting its implication in atherosclerosis. We have shown that Gas6 was expressed in VSMC of atherosclerotic plaques, but weakly in normal vascular wall. In VSMC in vitro, Gas6 secretion was stimulated by TGF-b and reduced the expression of TNF-a and ICAM-1. Lastly, Gas6 was significantly higher in secretomes from human non-complicated plaques than from complicated plaques. Thus, we suggest that Gas6 is a protective factor against atherosclerosis which is secreted by VSMC and acts in part by reducing the pro-inflammatory phenotype of these cells