Etude de la variabilité de la pharmacocinétique (PK) de 3 antiépileptiques chez l'enfant par une approche de population

Pharmacokinetics studies of 3 antiepileptic drugs in children with a population approach

• Auteur / Autrice : Stéphanie Chhun
• Direction : Gérard Pons
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacologie clinique pédiatrique
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Paris 5
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (....-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Nonmem -- logiciel

Acide valproïque

Stiripentol

Lévétiracétam

Pharmacologie pédiatrique

Pharmacocinétique de population

Chimiothérapie

Chez l'enfant

Épilepsie

Résumé

Trois études observationnelles chez des patients épileptiques (6 mois-18 ans) ont été réalisées respectivement pour le levetiracetam (KEPPRAPOP), le stiripentol (STIPOP), et le valproate de sodium sous forme de microgranules (VAPOP). Par une approche de population, utilisant le logiciel NONMEM, les covariables pouvant expliquer une part de la variabilité interindividuelle des paramètres PKs ont été analysés. L’étude de la PK du lévétiracetam a mis en évidence l’absence d’interaction médicamenteuse significative, que le poids corporel était la seule covariable retrouvée comme pouvant expliquer la variabilité interindividuelle de la clairance du médicament ainsi que de son volume de distribution (Vd) et qu’une dose de 10 mg/kg 2 fois par jour chez l’enfant correspond, en terme d’AUC, à 500 mg 2 fois par jour chez l’adulte. L’étude de la PK du stiripentol a été réalisée, en condition réelle d’utilisation, c’est à dire en association au valproate de sodium et au clobazam, dans le syndrome de Dravet. Il est apparu au cours de cette étude que la clairance et le Vd du stiripentol étaient liés au poids. En revanche, le sexe et le génotype CYP2C19 n’avaient aucune influence sur la cinétique du stiripentol. L’étude PK du valproate de sodium (microgranules) a montré que la clairance et le Vd variaient selon le poids et que la clairance dépendait également de la dose journalière. Des recommandations de posologie ont pu être établies pour les AUCs similaires obtenus avec les autres formes galéniques de valproate. Ces études PKs de population a permis de minimiser le nombre de prélèvements soulignant ainsi son intérêt pour évaluer la PK des médicaments dans une population pédiatrique.

Three observational pharmacokinetic studies in children with epilepsy (6 months-18 years) were performed for levetiracetam (KEPPRAPOP), stiripentol (STIPOP), and valproate sodium (microspheres) (VAPOP), by using a population approach. The levetiracetam study has highlighted the lack of significant drug-drug interactions. The body weight was found the sole covariate that may explain the interindividual variability of drug clearance and its volume of distribution (Vd). A dose of 10 mg per kg twice a day in children is equivalent to 500 mg twice a day in adults, in terms of AUC. The stiripentol study was carried out under clinical practice, i. E in combination with valproate and clobazam in Dravet children. The stiripentol clearance and Vd were related to bodyweight. In contrast, the covariates sex and CYP2C19 genotype had no influence on the stiripentol PK. The valproate study showed that clearance and Vd varied with bodyweight and clearance was also dependent on the daily dose. Dosage recommendations have been established to reach the same AUC obtained with the other valproate pharmaceutical forms. These population PK studies could minimize the number of samples and confirmed their interest in the evaluation of the drugs PK used in a pediatric population.