Etude des mécanismes d'actions des thiosulfinates et de l'hyperforine dans les cellules de leucémies aiguës myéloblastiques

Impact of natural molecules, thiosulfinates and hyperforin, on acute myeloid Leukemia cells

• Auteur / Autrice : Faten Merhi
• Direction : Brigitte Bauvois
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie, hématologie, pharmacologie
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Paris 5
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (....-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Phytothérapie

Chimiothérapie

Leucémie aigüe myéloïde

Mots clés libres

Thiosulfinates

Hyperforine

Résumé

Les leucémies aiguës myéloblastiques (LAM) sont caractérisées par un arrêt de croissance accompagné d’un blocage des cellules à des stades précoces de leur différenciation (FAB M0-M7). Des travaux récents ont relancé l’intérêt pour des molécules d’origine végétale pouvant altérer le comportement des cellules tumorales. Je me suis intéressée à étudier les effets du phloroglucinol hyperforine et des thiosulfinates de dipropyle (Pr2TS) et de diméthyle (Me2TS) issus de la famille des Allium, sur des cellules de LAM représentées par des lignées et des cellules primaires de patients leucémiques n’ayant pas reçu de chimiothérapie. Les TS induisent un arrêt de croissance de différentes lignées LAM (FAB M2, M3,M4 et M5),qui est accompagné d’une maturation des cellules dans la voie du monocyte/macrophage. De plus, les TS inhibent la production de la matrix métalloprotéinase-9 et du TNF-a, impliqués dans l’invasion et l’angiogenèse tumorales. L’HF induit un arrêt de prolifération des lignées, accompagné d’une induction de la mort cellulaire caractéristique de l’apoptose. L’HF induit une diminution de l’expression de la protéine antiapoptotique Bcl-2 et une activation des caspases-3 et –9. Elle exerce son rôle propapoptotique en partie via la voie intrinsèque de l’apoptose. L’apoptose induite passe par la déphosphorylation de Akt et Bad, protéine anti-apoptotique. L’activité proapoptotique de l’HF est confirmée sur les cellules de patients (11 répondeurs sur 16 testés). En conclusion, j’ai démontré que l’HF, le Pr2TS et le Me2TS,sont capables de restaurer in vitro le processus de différenciation monocytaire (TS) et de rétablir le processus de mort programmée (HF) des LAM

Acute myeloblastic Leukemia (AML) cells are unable to undergo growth arrest, terminal differentiation and apoptosis in response to appropriate environmental stimuli. New therapeutic strategies including plant-derived compounds are under investigation. In my thesis, i studied the effects of the phloroglucinol hyperforin (HF) and the allium vegetables’ derivatives dipropyl and dimethyl thiosulfinates (Pr2TS and Me2TS respectively) on AML cell lines and primary cells derived from non-treated AML patients. This study indicates that TS induce growth arrest of different AML cell lines (having FAB’s M2, M3, M4 and M5). This growth arrest is associated with cells’ differentiation in the monocyte/macrophage lineage. Besides, TS inhibit the release of angiogenic metalloproteinase-9 and TNF-a. HF induces growth arrest of AML cell lines which is associated to apoptotic death. It inhibits the expression of the antiapoptotic Bcl-2 protein and induces activation of capases-3 and-9. HF mediated apoptosis appears to be at least in part related to a mitochondrial caspase-dependent mechanism and implicates the disruption of the PI-3K/Akt signaling by inhibiting the phosphorylation of Akt and of the proapoptotic protein Bad. HF induces apoptosis in blasts from patients with different AML subtypes (11/16 samples are sensitive to HF) but not in normal peripheral blood mononuclear cells. In conclusion, we provide evidence that HF, Pr2TS and Me2TS induce AML cells’ differentiation (thiosulfinates) and apoptosis (hyperforin). The properties of these molecules should be furthermore studied in order to be used as potential anti-leukemic drugs in clinical applications