Etude structurale du système Prolactine/Récepteur de la prolactine

Structural study of Prolactin/Prolactin receptor system

• Auteur / Autrice : Johannes Van Agthoven
• Direction : Isabelle Broutin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie structurale
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Paris 5
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (....-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cristallographie

Aspect endocrinien

Cancer

Transduction du signal cellulaire

Récepteurs

Prolactine

Résumé

La prolactine (PRL) est une hormone pituitaire sécrétée par l'hypophyse. Elle est impliquée dans un très grand nombre de fonctions biologiques dont la croissance et la lactation. Elle induit ses fonctions en interagissant au niveau cellulaire avec un dimère de son récepteur (PRLR). Des études sur modèles animaux montrent que la PRL pourrait être impliquée dans les cancers du sein ou de la prostate. Plusieurs antagonistes du PRLR ont été développés, mais leurs effets in vivo est faible. Dans le but d'optimiser ces antagonistes, nous voulons mieux comprendre le mécanisme d'activation du PRLR et abordons cette étude par une approche structurale. Nous avons résolu la structure de la PRL humaine en complexe avec les domaines extracellulaires de deux PRLR de rat. Celle-ci permet de décrire le site d'interaction entre la PRL et rECD 2 et le site d'interaction entre les deux rECD. Mais le mécanisme d'activation reste incompris. Nous avons donc entrepris de produire une forme recombinante du PRLR transmembranaire entier. Des tentatives de production ont été réalisées chez \ecoli et \pichia. Des échantillons purs de PRLR renaturé ont été obtenus dont leur fonctionnalité reste à démontrer

Prolactin (PRL) is a pituitary hormone secreted by the hypothalamus. It's involved in a wide range of biological functions. The best known are growth and lactation. PRL induces its function upon interaction with a dimmer of its specific receptor (PRLR). Increasing experimental evidence on animal models shows that PRL might be involved in breast or prostate cancer. Several antagonists have been proposed, but their in vivo effects are weak. As we want to improve these antagonists, we are seeking to understand the activation mechanism of the PRLR by a structural approach. We solved the structure of PRL in complex with two extracellular domains of the rat PRLR (rECD). It enables to describe the site 2 interface between PRL and rECD 2, and the stem-stem interface between the two receptors. But the PRLR activation mechanism remains unclear. We therefore tried to produce a recombinant form of the full transmembrane PRLR in two expression system: \ecoli and \pichia. Pure samples of refolded PRLR have been obtained in a non-aggregated form. But its functionality has to be tested