Inhibition de l'activation microgliale par la minocycline : une nouvelle stratégie neuroprotectrice pour le traitement du traumatisme crânien

The inhibition of microgliale activation by minocycline : novel neuroprotective strategy for the treatment of traumatic brain injury

• Auteur / Autrice : Shadi Homsi
• Direction : Mehrnaz Jafarian-Tehrani
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacologie
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Paris 5
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (....-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Microglie

Minocycline

Chimiothérapie

Crâne -- Lésions et blessures

Résumé

Aucun traitement neuroprotecteur n’existe à ce jour pour le traumatisme crânien (TC). Les microglies activées sont la source majeure de la neuro-inflamamtion déclenchée par le TC. Le contrôle de leur activation apparaît protectrice. La minocycline (mino) est un inhibiteur de leur activation dans divers modèles animaux des pathologies du SNC. L’objectif de notre travail a été d’évaluer l’intérêt thérapeutique de l’inhibition de l’activation microgliale par la mino sur les conséquences du TC dans un modèle de TC par lâcher de poids chez la souris. La mino en administration simple (5 min, 45 ou 90 mg/kg) ou double (5 min, 45 ou 90 mg/kg; 3h, 45 mg/kg) a réduit l’augmentation des marqueurs de l’inflammation 6h après le TC, accompagnant d’une réduction de l’œdème cérébral (OC) uniquement lors d’une double administration à forte dose. Cet effet sur l’OC est préservé au moins jusqu’à 24h après le TC lors d’une triple administration de la mino (5 min, 90 mg/kg; 3h et 9h, 45 mg/kg). Selon le même protocole, la mino a réduit l’activation microgliale et la lésion focale à 24h post-TC. La mino a réduit l’hyperactivité locomotrice à court et à long terme après le TC et l’atrophie du striatum et du corps calleux à 3 mois post-TC. En conclusion, l’inhibition de l’activation microgliale par la mino dans la phase aiguë du TC est associée à une diminution de l’OC et de la neuro-inflammation et une amélioration fonctionnelle et histologique à court et à long terme. La minocycline constitue une stratégie neuroprotectrice prometteuse pour le traitement du TC

No neuroprotective treatment exists to date for traumatic brain injury (TBI). The activated microglia are the major source of neuro-inflamamtion triggered by TBI. The control of their activation is neuroprotective. Minocycline (Mino) is an inhibitor of their activation in various animal models of CNS diseases. The aim of our study was to assess the therapeutic value of inhibiting microglial activation by mino on the consequences of TBI in a weight-drop model in mice. The mino with simple (5 min, 45 or 90 mg/kg) or double administration (5 min, 45 or 90 mg/kg, 3h, 45 mg/kg) reduced the increase in inflammatory markers 6h after TBI accompanying a reduction of cerebral edema (CO) only at the highest dose of mino. This effect on the CO is preserved at least until 24h after TBI under triple administration of mino (5 min, 90 mg/kg, 3h and 9h, 45 mg/kg). The same mino protocol has reduced microglial activation and focal lesion 24h post-TBI. The mino has reduced the locomotor hyperactivity in the short and long term after TBI and atrophy of the striatum and corpus callosum at 3 months post-TBI. In conclusion, inhibition of microglial activation by mino in the acute phase of TBI is associated to a decrease in CO and neuro-inflammation, as well as histological and functional improvement in the short and long term. Minocycline consists a promising neuroprotective strategy for the treatment of TBI