Métabolisme et cancer : cibler le métabolisme des cellules cancéreuses par des agents inducteurs du stress métabolique

Metabolism and cancer : targeting cancer cell metabolism with metabolic stress inducing agents

• Auteur / Autrice : Issam Ben-Sahra
• Direction : Frédéric Bost
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Interactions cellulaires et moléculaires
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Nice
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Nice ; 1992-....)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Metformine

Cycle cellulaire

Autophagocytose

Apoptose

Prostate -- Cancer

Métabolisme

Résumé

Les maladies métaboliques comme le diabète sont associées à une incidence plus importante de certains cancers. En effet, la metformine, un médicament couramment prescrit contre le diabète de type II inhibe la croissance des cellules cancéreuses de prostate et ralentit la croissance tumorale en induisant un arrêt du cycle cellulaire en G0/G1. Cet effet s’accompagne d’une inhibition de la voie mTOR indépendamment de l’AMP Kinase, un régulateur majeur du métabolisme de la cellule. Bien que la Metformine active la voie AMPK, celle-ci n’est pas impliquée dans son effet antiprolifératif. Nous avons montré que REDD1 est la protéine médiatrice de cette action antiproliférative. De plus, nous montrons que la metformine ralentit significativement la croissance tumorale chez la souris nude. Afin d’augmenter l’action anti-tumorale, nous avons combiné la metformine, un inhibiteur du complexe I avec le 2-déoxy-D-glucose (2-DG), un inhibiteur de la glycolyse. Cette combinaison bloque de façon drastique la croissance cellulaire et induit l’apoptose des cellules cancéreuses de prostate. De plus nous montrons que cette induction de l’apoptose s’accompagne d’une suppression de l’autophagie induite par le 2-DG seul. Ainsi nos travaux montrent que la metformine seule ou en combinaison avec le 2-DG pourraient représenter un intérêt thérapeutique important dans le traitement du cancer de la prostate.

Targeting cancer cell metabolism is a new promising strategy to fight cancer. Metformin is a widely used antidiabetic agent, which regulates glucose homeostasis. Recent studies suggest that metformin may reduce the risk of cancer, but its mode of action in cancer remained not elucidated. We investigated the effect of metformin on human prostate cancer cell proliferation in vitro and in vivo. Metformin inhibited the proliferation of DU145, PC-3 and LNCaP cancer cells with a 50% decrease of cell viability and had a modest effect on normal prostate epithelial cell line P69. Metformin did not induce apoptosis but blocked cell cycle in G0/G1. This blockade was accompanied by a strong decrease of cyclin D1 protein level, pRb phosphorylation and an increase in p27kip protein expression. Metformin activated the AMP kinase pathway, a fuel sensor signaling pathway. However, inhibition of the AMPK pathway using siRNA against the two catalytic subunits of AMPK did not prevent the antiproliferative effect of metformin in prostate cancer cells. Importantly, oral and intraperitoneal treatment with metformin led to a 50 and 35% reduction of tumor growth, respectively, in mice bearing xenografts of LNCaP. To enhance, metformin effect on cancer cell growth, we combined metformin and 2-deoxyglucose, an inhibitor of glycolysis, inhibited mitochondrial respiration and glycolysis in prostate cancer cells leading to a severe depletion in ATP. The combination of the two drugs was much more harmful for cancer cells than the treatment with metformin or 2DG alone, leading to 96% inhibition of cell viability in LNCaP prostate cancer cells via a p53-dependent apoptosis process.