Étude du rôle de SMILE/TMTC3 : une molécule surexprimée dans le sang de patients transplantés rénaux ayant une fonction stable de leur greffon en l'absence d'immunosuppression

Deciphering the role of SMILE/TMTC3, over-expressed in the blood of renal transplant patients with a stable graft function without immunosuppression recipients

• Auteur / Autrice : Maud Racapé
• Direction : Sophie Brouard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences et techniques. Sciences de la vie et de la santé. Immunologie
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers (2008-2021)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Nantes. Faculté des sciences et des techniques

Mots clés

Mots clés contrôlés

Transcriptome

Réticulum endoplasmique

Hétérogreffes

Tolérance immunitaire

Rein -- Transplantation

Résumé

Les progrès des traitements immunosuppresseurs ont conduit à des améliorations de la survie du greffon en transplantation rénale, mais ces traitements sont responsables d’effets secondaires majeurs conduisant à la dysfonction chronique de l'organe et à son rejet. Un des objectifs actuels en transplantation est donc d’induire une tolérance à long terme du greffon sans immunosuppression. Nous avons accès à une cohorte de patients présentant ce profil, et leur caractérisation par typage pangénomique peut permettre d'identifier de nouveaux biomarqueurs afin de déterminer les patients sous traitement présentant ce profil de tolérance et étant à même de subir une diminution ou un sevrage du traitement. Dans cette optique, l'étude de Brouard et al. En 2007 a défini un groupe de 49 gènes présents dans le sang et prédictifs de l'état de tolérance opérationnelle. Parmi ces gènes, nous nous sommes intéressés à la molécule SMILE ou TMTC3, surexprimée dans le sang des patients tolérants, et dont la fonction est à ce jour inconnue. Nous avons pu montrer que l'absence de SMILE entrainait une diminution de l’activité du protéasome et du catabolisme protéique. Ceci est à l'origine d'une hypertrophie du réticulum endoplasmique (RE) suggérant un état de stress de la cellule. De plus, l'absence de SMILE conjuguée à un inhibiteur du protéasome appelé Bortezomib® sensibilise de manière plus importante les cellules au stress du RE et augmente l'expression des transcrits d'XBP1, une molécule directement impliquée dans la réponse aux protéines mal repliées. Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives de travail dans le contexte de la compréhension de la tolérance à l'allogreffe.

Advances in immunosuppression treatments have led to improvements of graft survival in renal transplantation, but these long-term treatments are associated with major side-effects responsible for chronic dysfunction and rejection of the allograft. A current therapeutic goal in transplantation is thus to induce a long-term tolerance to the allograft without the need for immunosuppression. We have access to a patient cohort displaying this profile, and their characterization by transcriptomic profiling could allow to identify diagnostic or prognostic biomarkers in order to determine, among immunosuppressed patients, which ones display this type of profile and could be weaned off immunosuppression. For this purpose, a study by Brouard et al. In 2007 defined a set of 49 genes predictive of the operational tolerance state, and among these 49 genes we chose to study the molecular function of the SMILE molecule (TMTC3), overexpressed in the blood of operationally tolerant patients and whose function is still unknown. We showed that SMILE down-regulation triggers a decrease in proteasome activity and in transcripts involved in protein catabolism. These phenomenons induce an endoplasmic reticulum (ER) hypertrophy, suggesting a stress state of the cell. Moreover, the lack of SMILE together with a proteasome inhibitor treatment called Bortezomib® sensitizes cells to ER stress and increases transcript expression of XBP1, a molecule directly involved in unfolded protein responses. These results on this unknown molecule open new perspectives of work in the context of graft tolerance understanding.