Conception, synthèse et évaluation pharmacologique de nouveaux azolés à activité antifongique

Design, synthesis and evaluation of new azoles with antifungal activity

• Auteur / Autrice : Rémi Guillon
• Direction : Muriel Duflos, Cédric Logé
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie. Chimie thérapeutique
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers (2008-2021)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Nantes Université. Pôle SantéUFR des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques (Nantes)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Médicaments -- Conception

Antifongiques

Indole

Aspergillus fumigatus

Candida albicans

Triazoles

Résumé

Les infections fongiques invasives constituent une menace croissante pour la santé humaine. Ces infections se produisent principalement dans le contexte des thérapies immunosuppressives de plus en plus agressives. Malgré l'avènement de nouvelles stratégies de diagnostic et de traitements, la mortalité globale pour les maladies invasives causées par des espèces de Candida et d’Aspergillus est de 30-50 %. La recherche de nouveaux agents antifongiques est principalement axée sur l'amélioration du spectre antifongique, le contournement de la résistance, la réduction de la toxicité et l'amélioration de la biodisponibilité. Parmi les traitements existants, les azolés agissent sur la biosynthèse de l'ergostérol (composant essentiel de la membrane plasmique) en inhibant la 14alpha-déméthylase, une enzyme à cytochrome P450 (CYP51), codée par le gène ERG11. Les recherches effectuées précédemment au laboratoire sur des inhibiteurs possédant le motif l-hétéroaryl-2-phényl-3-(lH- l,2,4-triazol-l-yl)propan-2-ol ont permis d'isoler des composés avec de fortes activités sur Candida albicans et avec une émergence d'activité sur Aspergillus fumigatus. Dans le prolongement de ces travaux, et afin de préciser les relations structure-activité, de nouveaux composés azolés (de structure indolique, benzènesulfonamide ou biaryle) ont été synthétisés et évalués. En parallèle, nous nous sommes intéressés à la synthèse d'analogues de l'albaconazole actuellement en phase III d'essais cliniques, par introduction de thiazoloquinazolinones via la chimie du sel d'Appel.

Invasive fungal infections are an increasing threat to human health. These infections predominantly occur in the context of increasingly aggressive immunosuppressive therapies. The overall mortality for invasive diseases caused by Candida spp. And Aspergillus spp. Is about 30-50, despite the advent of new diagnostic and therapeutic strategies. The search on new antifungal agents is mainly focused on the improvement of the antifungal spectrum, counteraction of resistance, reduction of toxicity and enhancement of bioavailability. Among the treatments, azoles act on the biosynthesis ofergosterol (major component of fungal membrane) by inhibiting P450-dependent lanosterol 14alpha-demethylase (CYP51),encoded by theeRG 11 gene. Previous researches in our laboratory have focused on inhibitors with 1-heteroaryl-2-phenyl-l-(17H-l,2,4-triazol-l-yl)propan-2-ol moiety. Those studies have resulted in isolation of compounds with potent activities against Candida albicans and an emergence of activity on Aspergillus fumigatus. On the basis of this study new azoles compounds (with indole, benzenesulfonamide or biaryle structure) were synthesized andevaluated in order to specify structure- activity relationships. In parallel, we synthesized analogues of albaconazole which is currently in phase III clinical trials, by introducing thiazoloquinazolinones via the Appel's salt chemistry.