Pharmacocinétique et optimisation galénique de dithiarsolanes à visée antileucémique : exemple des nanosuspensions d'arsthinol

Pharmacokinetics and formulation improvement of dithiarsolanes for the treatment of leukemia : exemple of arsthinol nanosuspensions

• Auteur / Autrice : Imane Ajana
• Direction : Stéphane Gibaud
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la Vie et de la Santé
• Date : Soutenance le 30/03/2010
• Etablissement(s) : Nancy 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale BioSE - Biologie, Santé, Environnement
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Cibles thérapeutiques, formulation et expertise pré-clinique du médicament (Nancy)
• Jury : Président / Présidente : Alain Astier
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Stéphane Gibaud, Alain Astier, Pierre Jeannesson, Fabrice Pirot, Fariba Nemati, Philippe Maincent
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Pierre Jeannesson, Fabrice Pirot

Mots clés

Mots clés contrôlés

Pharmacocinétique

Vecteurs de médicaments

Arsenic -- Composés organiques

Mots clés libres

Arsthinol

Activité antileucémique

Nanosuspensions

Moelle osseuse

Barrière hémato-encéphalique

Métabolites

Peroxyde d'hydrogène

Résumé

L'arsthinol est un organoarsénié qui a été utilisé dans les années 1950 dans le traitement de l'amibiase et en dermatologie (pian). Ce composé commercialisé sous le nom de Balarsen® était relativement bien toléré en clinique. Récemment, des essais in vitro ont montré que l'arsthinol était plus actif sur les cellules leucémiques (U937 et K562) que le trioxyde d'arsenic inorganique et le mélarsoprol. Dans notre travail, l'activité antileucémique de l'arsthinol a été évaluée sur les cellules NB4 de leucémie aiguë promyélocytaire (LAM3). Nous avons constaté que ce composé inhibait la croissance et induisait l'apoptose de ces cellules à des concentrations = 5µM. Cette activité sur les cellules NB4 est à peu près équivalente à celle obtenue avec le trioxyde d'arsenic. Nous avons par ailleurs mis au point des nanosuspensions d'arsthinol qui ont permis de diminuer considérablement les concentrations cérébrales en arsenic après injection I.V. chez la souris. A l'inverse, les concentrations d'arsenic dans la moelle osseuse sont restées importantes. De plus, l'arsthinol sous forme des nanosuspensions reste toujours actif sur les cellules NB4 de LAM3. En conséquence, cette distribution tissulaire des nanosuspensions d'arsthinol est plutôt avantageuse pour l'activité antileucémique de l'arsthinol. Enfin, nous avons identifié les métabolites de l'arsthinol dans l'urine de souris par CLHP-SM. Cette étude nous a permis de compléter la connaissance du métabolisme de l'arsthinol et de son élimination.

The organoarsenical arsthinol (Balarsen®) was used in the 1950s in the treatment of amoebiasis and in dermatology and was considered as ‘highly tolerated'. Recent investigations have shown a very good efficiency of arsthinol on leukemic cells (U937 and K562) as compared with arsenic trioxide and melarsoprol. In the present work, we have assessed the anti-leukemic activity of arsthinol on acute promyelocytic leukemia NB4 cells as compared with As2O3. Our results have shown that arsthinol and As2O3 induced growth inhibition and apoptosis at low concentrations = 5µM. Arsthinol is a promising drug for leukemia. However, this dithiarsolane is very poorly soluble in water. An alternative approach to overcoming problems such as solubility, local intolerability and risks of neurotoxicity is to develop nanosuspensions of the drug. The use of nanosuspensions of arsthinol after I.V. injection in mice has allowed us to reduce the cerebral concentration of the arsenical. In contrast, bone-marrow concentrations remained very high. Moreover, arsthinol nanosuspensions remained cytotoxic on NB4 cells. Finally, we have determined the metabolites of arsthinol in urine of mice. This study allowed us to complete the understanding on the mechanism of biotransformation and the elimination pathways of the drug.