Dérégulation de la signalisation non génomique du récepteur aux androgènes dans un modèle SBMA in vitro

Deregulation of the AR non genomic signaling pathways in an in vitro SBMA model

• Auteur / Autrice : Mathilde Schindler Lamarque
• Direction : Norbert Bakalara
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 12/11/2010
• Etablissement(s) : Montpellier 2
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; ....-2014)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des neurosciences de Montpellier
• Jury : Président / Présidente : Serge Lumbroso
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Norbert Bakalara, Irina Lassot, Michel Khrestchatisky
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Serge Carreau, Marcel Delaforge

Mots clés

Mots clés contrôlés

Amyotrophie

Croissance

Axone

Récepteurs

Androgènes

Mots clés libres

Sbma

Récepteur aux androgènes

Lipid rafts

Signalisation non génomique

Croissance neuritique

Nsc34

Sbma

Androgen receptor

Lipid rafts

Non genomic pathways

Neurite outgrowth

Nsc34

Résumé

L'atrophie musculaire bulbo-spinale (SBMA) est une dégénérescence lente et progressive des motoneurones causée par l'élongation du triplet nucléotidique (CAG) dans le gène codant pour le récepteur aux androgènes (RA) localisé sur le chromosome X. Dans la SBMA, ce récepteur à extension polyglutaminique (polyQ) pathogène s'accumule de manière ligand dépendante dans le cytoplasme sous forme d'agrégats mais également dans le noyau y créant des corps d'inclusions nucléaires considérés comme la marque identitaire histologique, dont le caractère cytotoxique est aujourd'hui remis en question. Nous avons développé un modèle SBMA in vitro basé sur l'expression inductible d'un RA51Q dans la lignée hybride NSC34, qui est comparé au modèle normal NSC34 exprimant un RA contenant 20Q. Nous avons démontré que l'expression du RA51Q entraîne une diminution de la viabilité ainsi qu'une altération de la croissance neuritique sans formation d'agrégats insolubles dans le noyau ou le cytoplasme des cellules. Le RA en tant que membre de la superfamille des récepteurs nucléaires est un facteur de transcription mais peut également induire des voies de signalisation non génomiques via sa localisation membranaire. Après avoir montré une localisation du RA20Q et du RA51Q dans les « lipid rafts », nous avons corrélé la diminution de la viabilité et de la pousse neuritique induite par le RA51Q à une altération de la signalisation cellulaire non génomique. Les résultats obtenus mettent en évidence une dérégulation des voies de signalisation PI3K/Akt et JNK/c-jun induite par l'expression du RA muté dans notre modèle SBMA.

Spinal Bulbar Muscular Atrophy (SBMA) is a progressive inherited motoneuron disease caused by the expansion of a trinucleotide (CAG) repeat in the gene coding for the androgen receptor (AR) located on the X chromosome. This rare disease causes muscle weaknesses, hypotonia, hyporeflexia, fasciculations of facial muscles in male patients. The androgen-dependent formation of cytoplasmic aggregates and nuclear inclusions are pathological hallmarks of this polyglutamine disease but their potential neurotoxicity is still under debate. We developed a SBMA model based on a doxycycline-inducible AR51Q expression system in the NSC34 hybrid cell line. We have shown that the expression of the mutated AR leads to a reduced viability and to an alteration of neurite outgrowth compared to cells expressing the normal AR20Q. The AR belongs to the nuclear receptor superfamily of transcription factors. However, recent data have put in evidence a membrane localization of AR initiating non-genomic signaling pathways. Because we have not observed insoluble aggregates, reduced viability and neurite outgrowth could not be correlated to AR aggregation. We hypothesized that motoneuron death is not only due to aggregate formation but also to the alteration of AR signaling pathways. We focused on a correlation between the AR localization in lipid rafts and the observed phenotypes. Our results highlight the deregulation of PI3K/Akt and JNK/c-jun signaling pathways induced by the expression of AR51Q in our SBMA model.