Synthèse et étude d'analogues nucléosidiques fluorés en position 2' ou 3'.

par Ahmed Khalil

Thèse de doctorat en Chimie organique, minérale, industrielle

Sous la direction de Christophe Mathé.

Soutenue le 03-12-2010

à Montpellier 2 , dans le cadre de Sciences Chimiques (Montpellier ; École Doctorale ; ...-2014) , en partenariat avec Institut des Biomolécules Max Mousseron (Montpellier) (laboratoire) .

Le jury était composé de Christophe Mathé, Maurice Médebielle, Rachid Benhida, Christian Périgaud.

Les rapporteurs étaient Maurice Médebielle, Rachid Benhida.

mots clés

• Analogues de nucléosides
• 3'beta-fluoronucleosides
• 2'-fluoronucleosides
• Trifluorure de diethylaminosulfure (DAST)
• Antiviraux
• Nucléosides -- Analogues
• Antiviraux
• Fluorures

Résumé

Dans le premier chapitre de cette thèse, nous nous sommes intéressés aux virus de l'immunodéficience humaine et des hépatites B et C ainsi qu'aux thérapies utilisées dans le traitement de ces affections. Nous avons introduit l'importance des nucléosides fluorés, et nous avons donné quelques exemples de nucléosides fluorés utilisés en chimiothérapie antivirale et antitumorale. Dans le second chapitre, nous avons présenté une synthèse rapide de 2',3'-didésoxy-3'-fluoro-beta-D-thréo-nucléosides portant les bases pyrimidiques naturelles et substituées en position N3 par un groupement nitro ou amino. Les composés obtenus ont été évaluées contre divers virus à ADN et ARN (y compris le VIH) dans des expériences de culture cellulaire. Dans le troisième chapitre, nous nous somme intéressés à la synthèse de différents 2',3'-didésoxy-2'-fluoro-3'-(N-hydroxyimino), (N-methoxyimino) and (hydroxyl-amino) nucléosides en série pyrimidine. Les composés obtenus ont été évaluées contre divers virus à ADN et ARN dans des expériences de culture cellulaire.

mots clés

• Nucleoside analogues
• 3'beta-fluoronucleosides
• 2'-fluoronucleosides
• Diethylaminosulfur trifluoride (DAST)
• Antiviral agents

Titre traduit

Synthesis and study of a series of 2'- or 3'-fluorinated nucleosides analogues

Résumé

In the first chapter, we presented the human immunodeficiency virus (HIV), hepatitis B virus (HBV), and hepatitis C virus (HCV), as well as the therapies used to treat these diseases. In a second part, we discussed about the importance of the incorporation of fluorine atom into nucleoside analogues, and in a third part of this chapter, we presented the recent literature sources of the synthesis and biological activity of fluorinated nucleosides. In the second chapter, we designed and synthesized a series of 2',3'-dideoxy-3'-fluoro-threo-pyrimidine nucleosides by direct and rapid methodology and evaluated them for their inhibitory effects on a number of RNA and DNA viruses in cell culture experiments. None of these nucleoside derivatives showed any antiretroviral activity nor cytotoxicity. In the third chapter of this manuscript, we synthesized a new series of 2',3'-dideoxy-2'-fluoro-3'-(N-hydroxyimino),(N-methoxyimino) and (hydroxylamino)pyrim idine nucleosides and also evaluated for their inhibitory effects on a number of RNA and DNA viruses, without finding any activity or cytotoxicity.