La réaction de transfert O-N acylique : nouvelles applications pour la synthèse de peptides et de polypeptides

New methodologies for peptides and polypeptides synthesis using the O-N acyl shift

• Auteur / Autrice : Julien Tailhades
• Direction : Jean Martinez
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique, minérale, industrielle
• Date : Soutenance le 23/04/2010
• Etablissement(s) : Montpellier 2
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences Chimiques Balard (Montpellier ; 2003-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des Biomolécules Max Mousseron (Montpellier)
• Jury : Président / Présidente : Jean Coudane
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean Martinez, Jean Coudane, Nadia Patino, Muriel Amblard
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Etienne Schacht, Benoît Déprez

Mots clés

Mots clés contrôlés

Polyamides

Polyesters

Polymérisation

Sérine

Octréotide

Peptides

Mots clés libres

Transfert O-N acylique

Peptide alcool

Octréotide

Sérine ?-homologuée

Polymérisation

Polyester hydrosoluble

Polyamide

Hydroxyproline

Polyester and polyamide

O-N acyl shift

Peptide alcohols

Résumé

Nous nous sommes attachés à trouver de nouvelles applications de la réaction de transfert O-N acylique pour la synthèse de peptides et de polypeptides. Nous avons mis au point une nouvelle voie pour la synthèse de peptide alcool sur support solide. Cette méthodologie a permis de préparer 3 peptides alcool modèles comme l'Octréotide avec de bons rendements et d'excellentes puretés. Nous avons développé une nouvelle stratégie pour la synthèse de polyamide à partir de polyester via une réaction de multi-transfert O-N acylique. Pour cela, nous avons isolé trois générations de polymères : les polyesters Z-protégés après polymérisation, les polyesters hydrosolubles après le clivage des groupements Z et les polyamides après multi-transfert O-N acylique dans des conditions basiques organiques et à pH physiologique. Cette stratégie a été appliquée à la synthèse de polyamide de sérine et de sérine gamma-homologuée. Maintenant, nous développons une nouvelle stratégie de polymérisation de séquence peptidique contenant une sérine N-protégée en position N-terminale. Comme décrit précédemment pour les polysérines, les objectifs de cette étude sont de synthétiser in fine des polypeptides à partir des polypeptides/esters correspondants.

We founded some news applications of the O-N acyl transfer, notably for the synthesis of peptides and polypeptides. We optimized a new general voice for the preparation of peptides alcohol on solid support. This methodology permits to synthesize 3 peptides alcohol with yield and purity, notably Octreotide. We developed a new strategy for the synthesis of polyamide from polyester using an O-N acyl multi-transfer reaction. We have isolated 3 generations of polymers: the Z-protected polyesters after polymerization (polycondensation and ROP), the unprotected water-soluble polyesters after the cleavage of the protection Z and the polyamides after the O-N acyl multi-transfer in basic organic condition or in phosphate buffer. This methodology was applied to the synthesis of the polyamide serine and gamma-homologated serine. Currently, we are developing a new methodology for the polymerization peptide sequence containing an N-protected serine in N-terminal position. As previously described on polyserine, the objectives of this polymerization are to generate polypeptides from the corresponding polypeptides/esters.