Suivi de la leishmaniose viscérale méditerranéenne et de la résistance à l'amphotéricine B et aux antimoniés chez les patients infectés par le VIH

Follow-up of Mediterranean visceralleishmaniasis and resistance to amphotericin Band antimonials among HIV -1 infected patients

• Auteur / Autrice : Nathalie Bourgeois
• Direction : Patrick Bastien
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences chimiques biologiques pour la santé. Microbiologie, maladies transmissibles et hygiène. Parasitologie-Mycologie
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Montpellier 1
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (MontpellierEcole Doctorale....-2014)
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Montpellier I. Faculté de médecine (1896-2014)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Stérols

Stérols

Chémoréception

Amphotéricine B

Amphotéricine B

Co-infection

Sida

Leishmaniose

VIH (virus)

Leishmaniose

Résumé

La leishmaniose viscérale (LV) est une infection opportuniste chez les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Malgré le traitement par les antirétroviraux et un traitement de la LV bien conduit, l'évolution vers des récidives est fréquente. La l ere partie de ce travail a consiSté en une étude "bio-clinique" menée sur une cohorte de 27 patients co-infectés Leishmania/VIH suivis au long cours, elle a permis de mettre en évidence des facteurs de risque de survenue de L V, de montrer l'intérêt majeur de la PCR pour le suivi clinique et thérapeutique de cette affection et de définir une forme évolutive de LV particulière à ce type de patients. Le défaut de réponse thérapeutique à l'amphotéricine B chez ces patients nous a conduit à caractériser les isolats de L. Infantum afin de déterminer la nature des épisodes secondaires de LV (ré-infection ou rechute) et à étudier leur chimiosensibilité in vitro. Nous avons donc mis au point et évalué différentes méthodes de test de chimiosensibilité sur promastigotes et amastigotes. La sensibilté à l'amphotéricine B et aux dérivés antimoniés a été évaluée. Enfin, l'ergostérol constituant la cible privilégiée de l'amphotéricine B , nous avons analysé la modification de la composition de la membrane de parasites résistants et sensibles. Ces travaux ont permis de valider trois modèles de test de chimiosensibilité in vitro. L'absence de détection de résistance à l'amphotéricine B des isolats in vitro malgré une non-réponse clinique, le fort taux de résistance aux dérivés antimoniés, ainsdi que les modifications de la composition membranaire en stérols de souches résistantes à l'amphotéricine B sont discutés.

Visceral leishmaniasis (VL) is an opportunistic infection in HIV-I-positive patients. Recurrences are frequent despite Highly Active Anti-Retroviral Therapy and adequate antileishmanial treatment. The first part of this work consisted in a 'bioclinical' study of a cohort of 27 Leishmania/HIV co-infected patients which were followed-up in the long term; this allowed (i) highlighting VL risk factors, (ii) showing the major interest of PCR in clinical and drug treatment follow-up of these patients, and (iii) defining a nosological entity of VL specific to this kind of patients. The inefficiency of amphotericin B treatment in these patients then lead us on the ione hand, to characterize Leishmania infantum isolates in order to determine the nature of their secondary episodes of VL (relapse or re-infection), and, on the other hand, to study the in vitro drug sensitivity of the same isolates. Different methods of in vitro drug susceptibility testing were perfected and evaluated using both promastigote and amastigote forms. Sensitivity to amphotericin Band antimonials was evaluated. Finally, ergosterol being the target of amphotericin B, we analyse the modifications in membrane sterol composition of sensitive and resistant parasites. These studies permitted to validate three in vitro drug susceptibility methods. The apparent absence of in vitro resistance to amphotericine B despite an absence of clinical response, the high resistance rate to antimonials and the modifications in membrane sterol composition of amphotericin B resistant strains are discussed.