Métabolisme oxydatif de la carbamazépine et effets indésirables de type hypersensibilité : contribution du métabolisme sanguin des dérivés acridiniques, modifications des profils métaboliques au cours du DRESS syndrome et par les comédications antiépileptiques, et aspects oxydatifs environnementaux
Auteur / Autrice : | Olivier Mathieu |
Direction : | Dominique Hillaire-Buys, Philippe Boudeville |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Anesthésiologie, réanimation, médecine d'urgence, pharmacologie et thérapeutique |
Date : | Soutenance le 19/11/2010 |
Etablissement(s) : | Montpellier 1 |
Ecole(s) doctorale(s) : | Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; ....-2014) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Institut des Biomolécules Max Mousseron (Montpellier) |
Jury : | Président / Présidente : Jean-Pierre Blayac |
Examinateurs / Examinatrices : Dominique Hillaire-Buys, Philippe Boudeville, Jean-Pierre Blayac, Michel Andréjak, Jacques Caron, Laurent Cavalie | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Michel Andréjak, Jacques Caron |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Résumé
La carbamazépine est une molécule antiépileptique très largement utilisée au point de devenir un marqueur environnemental de l'activité humaine. Elle donne lieu à des réactions d'hypersensibilité particulières, rares mais potentiellement létales, associant manifestations cutanées, hyperéosinophilie et atteintes multi-organiques (DRESS syndrome). Les hypothèses physiopathologiques font principalement appel aux métabolites de la carbamazépine mais la voie métabolique minoritaire des dérivés acridiniques est peu explorée. Les résultats obtenus à partir de stimulations ex vivo en laboratoire indiquent d'une part que l'acridine stimule la sécrétion d'interleukine-5 (facteur de croissance principal des éosinophiles), et d'autre part que la formation d'acridine et d'acridone est possible dans le sang à partir de métabolites primaires (époxyde et iminostilbène). Les données cliniques montrent une diminution des taux sanguins du 9-hydroxyméthyl-10-carbamoylacridan et du rapport acridine/acridone au cours de l'état de DRESS. Le co-traitement par l'acide valproïque majore le taux basal d'IL-5 et oriente en partie le profil métabolique vers celui du DRESS. L'étude de l'action des procédés oxydatifs environnementaux indique que les lits bactériens et le lagunage augmentent le rejet d'acridine. Nos travaux en pharmacologie humaine positionnent l'acridine et l'acridone comme des métabolites sanguins, a minima marqueurs et a maxima acteurs de la physiopathologie du DRESS. L'établissement d'un profil métabolique apparaît justifié lors d'une co-thérapie avec l'acide valproïque chez des patients à terrain atopique. L'acridine semble également être un marqueur environnemental d'intérêt.