Thèse soutenue

Modélisation de la pharmacocinétique et des mécanismes d’action intracellulaire du 5-fluorouracile : applications à l’étude de la variabilité de l’effet thérapeutique en population et à l’innovation thérapeutique
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Auteur / Autrice : Justine Bodin
Direction : François Gueyffier
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Pharmacologie
Date : Soutenance le 24/09/2010
Etablissement(s) : Lyon 1
Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Evolution Ecosystèmes Microbiologie Modélisation
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Biométrie et Biologie Evolutive
Jury : Président / Présidente : Bruno Lacarelle
Examinateurs / Examinatrices : Michel Tod
Rapporteurs / Rapporteuses : Thierry Buclin, Jean Clairambault

Résumé

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Les traitements existants des métastases hépatiques du cancer colorectal montrent une efficacité insuffisante. Le projet GR5FU visait à améliorer cette efficacité et consistait à délivrer le 5-fluorouracile (5FU) dans le foie via son encapsulation dans des globules rouges (GR). Dans ce contexte, la modélisation visait à prédire la quantité de 5FU à encapsuler dans les GR pour atteindre une efficacité équivalente à celle du 5FU standard. Dans cette thèse, nous avons construit et implémenté un modèle mathématique multi-échelle qui relie l’injection du 5FU à son efficacité sur la croissance tumorale en intégrant sa pharmacocinétique et son mécanisme d’action intracellulaire. Des simulations de population de ce modèle, s’appuyant sur des paramètres de la littérature, nous ont permis (i) de reproduire des résultats cliniques montrant le pouvoir prédictif de l’enzyme Thymidylate Synthase (TS) et (ii) d’identifier deux prédicteurs potentiels de la réponse au 5FU à l’échelle d’une population virtuelle, en complément du niveau de TS : la vitesse de croissance tumorale et le métabolisme intracellulaire des pyrimidines. Nous avons également analysé, à l’aide de modèles à effets mixtes, (i) la croissance in vivo de la tumeur intra-hépatique VX2 sans traitement, tenant lieu de modèle animal de métastase hépatique, et (ii) la distribution plasmatique et hépatique du 5FU chez l’animal. Cette modélisation statistique nous a permis d’identifier les modèles décrivant des données expérimentales, d’estimer les paramètres de ces modèles et leur variabilité, et de générer une meilleure connaissance de la croissance de la tumeur VX2 et de la pharmacocinétique animale du 5FU, en particulier hépatique. Dans cette thèse, nous avons illustré comment l’intégration du métabolisme d’un médicament et de son mécanisme d’action dans un modèle global et la simulation de ce modèle à l’échelle d’une population virtuelle, constituent une approche prometteuse pour optimiser le développement d’hypothèses thérapeutiques innovantes en collaboration avec des expérimentateurs.