Effets de la protéine tubulin binding cofactor C (TBCC) sur la masse et la dynamique microtubulaire, le cycle cellulaire, la croissance tumorale et la réponse à la chimiothérapie dans le cancer du sein

Impact of tululin binding cofactor C (TBCC) on microtubule mass and dynamics, cell cycle, tumor growth and response to chemotherapy in breast cancer

• Auteur / Autrice : Rouba Hage-Sleiman
• Direction : Charles Dumontet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Cancérologie
• Date : Soutenance le 11/06/2010
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon ; 1999-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Cytologie Analytique . Inserm u590 : oncogenèse et progression tumorale
• Jury : Président / Présidente : Jacques Bienvenu
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Diane Braguer, Didier Job

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cycle cellulaire

Cancer du sein

Microtubules

Tubulines

Mots clés libres

Tubulin Binding Cofactors C (TBCC)

Voie de repliement de la tubuline

Microtubule

Dynamique des microtubules

Cycle cellulaire

Cancer du sein

Agents antimicrotubulaires

Tubulin Binding Cofactors C (TBCC)

Tubulin folding pathway

Microtubule

Microtubule dynamics

Cell cycle

Breast cancer

Antimicrotubule agents

Résumé

La mise en conformation de l’α et β tubulines en hétérodimeres polymérisables nécessite l’intervention de cinq protéines « Tubulin Binding Cofactors » (TBCA a TBCE) dont TBCC qui joue un rôle indispensable. Dans des cellules humaines d’adénocarcinome mammaire, nous avons modifié le niveau d’expression de TBCC et nous avons montre que ceci avait un impact sur le contenu des fractions de tubuline, la dynamique des microtubules ainsi que sur le phénotype et chimiosensibilité des cellules. La distribution en cycle cellulaire et les durées de la mitose et de la phase S ont été altérées. La modification de TBCC avait un faible effet sur la vitesse de prolifération in vitro par contre les cellules présentaient des différences significatives de croissance tumorale in vivo. Les réponses aux agents antimicrotubulaires et à la gemcitabine ont montrées une chimiosensibilité dépendante de la distribution en cycle cellulaire. Tous ces résultats montrent l’importance de la régulation du contenu en tubulines et l’impact de ceci sur le comportement de la cellule en général et vis-à-vis des traitements

The proper folding pathway of α and β-tubulin into the α/β-tubulin heterodimers involve five Tubulin Binding Cofactors (TBCA to TBCE). TBCC plays a crucial role in the formation of polymerization-competent the α/β-tubulin heterodimers. To evaluate the impact of microtubule mass and dynamics on the phenotype and chemosensitivity of breast cancer cells, we targeted TBCC in human breast adenocarcinoma and developed variants of breast cancer cells with modified content of TBCC. We have shown that the modifications in TBCC expression level influenced tubulin fraction distribution and microtubule dynamics. Cell cycle distribution and the durations of mitosis and S-phase were altered. The proliferation rate in vitro was slightly modified whereas in vivo the TBCC variants presented major differences in tumor growth capacity. Chemosensitivity to antimicrotubule agents (paclitaxel and vinorelbine) as well as to gemcitabine was observed to be dependent on the cell cycle distribution of the TBCC variants. These results underline the essential role of fine tuned regulation of tubulin content in tumor cells and the major impact of dysregulation of tubulin dimer content on tumor cell phenotype, cell cycle progression and response to chemotherapy. A better understanding of how the microtubule cytoskeleton is dysregulated in cancer cells would greatly contribute to a better understanding of tumor cell biology and characterization of resistant phenotypes