Bad et circuits autocrines de survie dans les lymphomes diffus à grandes cellules B : implication des neurotrophines

Bad and neurotrophins in the regulation of cell survival pathways in diffuse large B-cell lymphoma

• Auteur / Autrice : Cynthia Bellanger
• Direction : Danielle Troutaud
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie. Médecine. Santé
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Limoges

Mots clés

Mots clés contrôlés

Neurotrophines

Rituximab

Apoptose

Lymphome diffus à grandes cellules B

Résumé

Ce travail concerne la compréhension des mécanismes de survie et de résistance thérapeutique dans les lymphomes diffus à grandes cellules B (DLBCL) par deux approches, l’étude de la molécule pro-apoptotique Bad, et le rôle de facteurs de croissance, les neurotrophines NGF et BDNF. Premièrement, une étude rétrospective à partir de biopsies de patients a permis d’établir le rôle de Bad dans l’hétérogénéité clinique des DLBCL. La corrélation négative significative entre son expression et le stade clinique des patients suggère son rôle de suppresseur tumoral. Cette expression est corrélée avec celle de la sous unité catalytique PP1α, phosphatase impliquée dans l’activation de Bad. Ces données et la présence de formes phosphorylées (inactives) de Bad soulignent l’intérêt à cibler les «Bad-phosphatases» dans de futures thérapies. De plus, nous montrons que la forte expression de la molécule AIF est associée significativement à la survie des patients traités par polychimiothérapie CHOP, suggérant l’importance potentielle de cette voie de mort dans la sensibilisation des cellules tumorales aux traitements. Deuxièmement, nous démontrons, dans des lignées cellulaires de DLBCL, l’expression de NGF et BDNF, et de leurs récepteurs p75NTR, la sortiline et gp95TrkB. Ces productions (dont le récepteur TrkA) peuvent être modulées selon les conditions de culture (privation sérique, anti-BCR, présence de rituximab). Enfin, les données préliminaires sur l’inhibition pharmacologique des récepteurs Trk montrent une forte diminution de la viabilité cellulaire. L’ensemble de nos résultats suggèrent un rôle des neurotrophines dans des boucles de régulation de la balance survie/mort dans les DLBCL.

This work aimed to study the involvement of the pro-apoptotic molecule, Bad, and neuronal growth factors, NGF and BDNF, in malignant cell survival and therapeutic resistance in diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL. It was structured around two axis. We first showed, in a retrospective study of biopsy samples of nodal DLBCL, that lower Bad expressions were significantly related to advanced clinical stages of the patients, possibly reflecting its function as tumor suppressor. Moreover, Bad staining was positively correlated with PP1α staining (the catalytic subunit of PP1 involved in activation of Bad). Of note, phosphorylated (inactive) Bad was also noticed in these tumors. Finally, high expression of AIF, involved in caspase-independent cell death, proved to be predictive of a longer overall survival in non–rituximab-treated patients (CHOP). Thus, these results collectively suggest the potential clinical relevance of targeting Bad phosphatases and AIF-mediated mitochondrial apoptosis for future therapeutic strategies. In the second study, we showed expression of neurotrophins, NGF and BDNF, and their low (p75NTR with its co-receptor, sortilin) and high (TrkB gp95) affinity receptors in DLBCL cell lines. Interestingly, we showed for the first time that NGF and BDNF production and Trk receptor expression, including TrkA, are regulated by culture conditions (serum deprivation, anti-BCR, rituximab). Finally recent results on pharmacological inhibition of Trk signalling showed a strong cytotoxicity in DLBCL cell cultures. In summary, our results suggest that a neurotrophin axis may contribute in DLBCL to malignant cell survival.