Les cytokines homéostatiques, IL-7 et IL-15, au cours de l'allogreffe de CSH : leurs évolutions selon le conditionnement et leurs valeurs prédictives de la GVH aiguë et de la rechute

Homeostatic cytokines, IL-7 and IL-15, during CSH allograft

• Auteur / Autrice : Stéphanie Thiant
• Direction : Myriam Labalette
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 17/12/2010
• Etablissement(s) : Lille 2
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Lille ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire d'Immunologie

Mots clés

Mots clés contrôlés

Récidive

Leucémies

Réaction du greffon contre l'hôte

Transplantation homologue

Cellules souches hématopoïétiques

Lymphocytes T

Interleukine-7

Homéostasie

Dissertations académiques

Interleukine-15

Récidive (médecine)

Leucémie

Réaction du greffon contre l'hôte

Allogreffes

Cellules souches hématopoïétiques

Lymphocytes T

Interleukine 15

Homéostasie

Mots clés libres

GVH aiguë

Leucémie

Leukaemia

Résumé

Les mécanismes assurant l’homéostasie du compartiment lymphocytaire T périphériqueveillent à préserver à la fois le nombre, la diversité et la qualité des cellules T qui le composent. Cesmécanismes sont fortement sollicités chez un receveur d’allogreffe de cellules soucheshématopoïétiques puisqu’une déplétion initiale plus ou moins intense de son compartimentlymphocytaire périphérique est induite par le conditionnement pré-greffe. Le retour àl’homéostasie s’effectue grâce à la prolifération homéostatique des lymphocytes du donneurapportés par le greffon non manipulé, avant la reconstitution beaucoup plus tardive d’uncompartiment lymphocytaire T naïf opérationnel, en fonction des capacités de thymopoïèse dureceveur. L’IL-7 et l’IL-15, qui jouent un rôle majeur dans la survie des cellules T naïves et/oumémoires, participent étroitement à l’expansion des cellules T induite par la lymphopénie etméritent à ce titre le qualificatif de cytokines homéostatiques.Des protocoles de conditionnement d’intensité variable exposent à un risque équivalent demaladie du greffon contre l’hôte, sinon de rechute, en dépit de l’induction d’un degré variabled’inflammation. Ceci suggère que l’expansion homéostatique périphérique des lymphocytes T dudonneur est un facteur déterminant de l’évolution bénéfique ou défavorable de l’allogreffe.Une étude prospective de 107 patients répartis en deux cohortes, l’une aprèsconditionnement myéloablatif, l’autre après divers protocoles de conditionnement d’intensitéréduite nous a permis de comparer l’impact du degré de lymphopénie et d’inflammation sur lestaux systémiques d’IL-7 et d’IL-15, l’expression de leurs récepteurs par les lymphocytes Tcirculants et l’évolution clinique.Nous confirmons une évolution en miroir des taux plasmatiques d’IL-7 et de lalymphocytose et nous montrons que la cinétique des taux d’IL-7 post-allogreffe est semblablequelque soit l’intensité des protocoles de conditionnements utilisés. En revanche, si les taux d’IL-15présentent une cinétique en miroir similaire à celle de l’IL-7, la valeur au pic et l’aire sous la courbed’IL-15 diffèrent nettement selon le type de conditionnement, mais sont fortement corrélésà la CRP plasmatique.L’incidence des maladies aiguës du greffon contre l’hôte de grade 2 à 4 est similaire dansnos deux cohortes, mais le délai de survenue est plus tardif après un conditionnement réduit. Aprèsanalyse multivariée, notre étude permet de conclure à l’intérêt prospectif de la déterminationprécoce des taux plasmatiques d’IL-7 : dans les conditionnements myéloablatifs, un taux d’IL-7supérieur à 11,9 pg/mL à J+14 est prédictif, tandis que dans les conditionnements réduits, c’est untaux supérieur à 5,9 pg/mL à J+30 qui s’avère prédictif. Dans notre cohorte de patients sousconditionnement myéloablatif, de faibles taux d’IL-15 à J+14 sont associés en analyse univariée etmultivariée à la survenue ultérieure d’une rechute de l’hémopathie maligne. Une relation similairemais plus tardive (J+90) est retrouvée chez les receveurs d’un conditionnement réduit.Outre l’intérêt prospectif pour les patients de la détermination précoce des tauxplasmatiques d’IL-7 et d’IL-15, cette étude comparative a permis de cerner d’une part le rôleessentiel de la lymphopénie dans l’accumulation d’une concentration critique d’IL-7 nécessairepour piloter l’expansion homéostatique des cellules T matures et, d’autre part l’impact du contexteinflammatoire sur l’augmentation de la concentration plasmatique d’IL-15. Celle-ci, par son actiondirecte sur les l’expansion des cellules T CD8+ mémoires et ses effets contributifs à l’expansionhoméostatique des cellules T naïves, apparaît renforcer l’action de l’IL-7 en potentialisant son rôledans l’alloréactivité, bénéfique en terme de protection vis-à-vis de la rechute mais délétère enterme de réaction de greffon contre hôte.

My PhD was realised in the research team EA2686 at the Pole of Immunology in the Center of Biology Pathology of Lille under the direction of Doctor Myriam Labalette and in collaboration with Professor Ibrahim Yakoub-Agha from the department of Blood Diseases in the Hospital of Lille. The central line of the my work concern the implication of the different subpopulations of naive and memory T cells in the immune reconstitution and the main events post allograft of hematopoietic stem cells (HSC). 1)Study of factors controlling the homeostatic proliferation of T cells after allograft : By a prospective study, our team showed that the dynamic of reconstitution of subpopulations of naive and memory T cells during the immune reconstitution after allograft of HSC affects the occurrence of late events (Yakoub-Agha, 2009). The homeostatic proliferation of donor T cell provided by the graft and possibly also by the few residual recipient T cells is involved in the initial reconstitution of the lymphocyte compartment. Two main homeostatic cytokines are involved in this way of expansion of T cells after allograft, IL-7 and IL-15. We determined the precocious plasmatic level of these cytokines and the degree of expression of their receptor, IL-7Ralpha chain (CD127) and IL-15Rbeta chain (CD122) on the subpopulations of naive and memory T cells during the immune reconstitution post allograft. a) In 40 recipients of HSC with a myeloablative conditioning, our prospective study showed variations of IL-7 and IL-15 level during the first weeks post-graft. The plasmatic levels increased strongly to peak at day+14. Then, the concentrations return to a normal range around day+30. The increase of IL-7 and IL-15 levels observed during the first days post-graft could be due to an increase of production in response to the lymphopenia. However, at day+14 post-graft, we notice real important variations of IL-7 and IL-15 level among patients (range 3.8–30.2 and 14.3–66 pg/ml, respectively). A high level of IL-7 (&#8805;11,9 pg/mL) at day+14 post-graft, when recipients are strongly lymphopenic, is a predictive factor of a risk of occurrence of acute GVHD (HR= 3.63 ; P= .014) compared to others factors known to favour independently this complication (reinfection to CMV, sex-mismatch). The relapse of disease is significantly associated to low level of IL-15 at day+14 (<33.3 pg/mL) (HR= 0.93; P= .035) (Thiant, 2010). b) In a prospective group of 45 recipients of HSC with a reduced conditioning inducing a lower degree of lymphopenia, the occurrence of acute GVHD is significantly associated to the plasmatic level of IL-7 and IL-15 at day+30 post-graft. This later lag is explained by the modalities of conditioning inducing a lower lymphopenia and the later occurrence of acute GVHD (median time= 42 days) compared to recipients with myeloablative conditioning (median time= 30 days). We also showed that levels of cytokines a month after the graft, affect the degree of expression of receptors, IL-7R&#945; and IL-15R&#946; (Thiant, 2010). c) The increase of IL-7 could, in some conditions, suggest a failure of the receptivity by the IL-7Ralpha chain. We established a project of collaboration with the Professor Klaus Müller’s team from the Hospital of Copenhagen, which highlighted the presence of polymorphisms located on the nucleotidic sequence encoding the IL-7R alpha chain in recipients of bone marrow (Shamim, 2006). The polymorphism +510 is correlated to the level of IL-7 and represents a factor of risk of occurrence of acute GVHD (P=.049). We know that this polymorphism induces a modification of amino acid in the sequence but the consequences on the functionality of the receptor of IL-7 are not known yet. [...]