Les cytokines homéostatiques, IL-7 et IL-15, au cours de l'allogreffe de CSH : leurs évolutions selon le conditionnement et leurs valeurs prédictives de la GVH aiguë et de la rechute
Auteur / Autrice : | Stéphanie Thiant |
Direction : | Myriam Labalette |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Immunologie |
Date : | Soutenance le 17/12/2010 |
Etablissement(s) : | Lille 2 |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Biologie-Santé (Lille ; 2000-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Laboratoire d'Immunologie |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Résumé
Les mécanismes assurant l’homéostasie du compartiment lymphocytaire T périphériqueveillent à préserver à la fois le nombre, la diversité et la qualité des cellules T qui le composent. Cesmécanismes sont fortement sollicités chez un receveur d’allogreffe de cellules soucheshématopoïétiques puisqu’une déplétion initiale plus ou moins intense de son compartimentlymphocytaire périphérique est induite par le conditionnement pré-greffe. Le retour àl’homéostasie s’effectue grâce à la prolifération homéostatique des lymphocytes du donneurapportés par le greffon non manipulé, avant la reconstitution beaucoup plus tardive d’uncompartiment lymphocytaire T naïf opérationnel, en fonction des capacités de thymopoïèse dureceveur. L’IL-7 et l’IL-15, qui jouent un rôle majeur dans la survie des cellules T naïves et/oumémoires, participent étroitement à l’expansion des cellules T induite par la lymphopénie etméritent à ce titre le qualificatif de cytokines homéostatiques.Des protocoles de conditionnement d’intensité variable exposent à un risque équivalent demaladie du greffon contre l’hôte, sinon de rechute, en dépit de l’induction d’un degré variabled’inflammation. Ceci suggère que l’expansion homéostatique périphérique des lymphocytes T dudonneur est un facteur déterminant de l’évolution bénéfique ou défavorable de l’allogreffe.Une étude prospective de 107 patients répartis en deux cohortes, l’une aprèsconditionnement myéloablatif, l’autre après divers protocoles de conditionnement d’intensitéréduite nous a permis de comparer l’impact du degré de lymphopénie et d’inflammation sur lestaux systémiques d’IL-7 et d’IL-15, l’expression de leurs récepteurs par les lymphocytes Tcirculants et l’évolution clinique.Nous confirmons une évolution en miroir des taux plasmatiques d’IL-7 et de lalymphocytose et nous montrons que la cinétique des taux d’IL-7 post-allogreffe est semblablequelque soit l’intensité des protocoles de conditionnements utilisés. En revanche, si les taux d’IL-15présentent une cinétique en miroir similaire à celle de l’IL-7, la valeur au pic et l’aire sous la courbed’IL-15 diffèrent nettement selon le type de conditionnement, mais sont fortement corrélésà la CRP plasmatique.L’incidence des maladies aiguës du greffon contre l’hôte de grade 2 à 4 est similaire dansnos deux cohortes, mais le délai de survenue est plus tardif après un conditionnement réduit. Aprèsanalyse multivariée, notre étude permet de conclure à l’intérêt prospectif de la déterminationprécoce des taux plasmatiques d’IL-7 : dans les conditionnements myéloablatifs, un taux d’IL-7supérieur à 11,9 pg/mL à J+14 est prédictif, tandis que dans les conditionnements réduits, c’est untaux supérieur à 5,9 pg/mL à J+30 qui s’avère prédictif. Dans notre cohorte de patients sousconditionnement myéloablatif, de faibles taux d’IL-15 à J+14 sont associés en analyse univariée etmultivariée à la survenue ultérieure d’une rechute de l’hémopathie maligne. Une relation similairemais plus tardive (J+90) est retrouvée chez les receveurs d’un conditionnement réduit.Outre l’intérêt prospectif pour les patients de la détermination précoce des tauxplasmatiques d’IL-7 et d’IL-15, cette étude comparative a permis de cerner d’une part le rôleessentiel de la lymphopénie dans l’accumulation d’une concentration critique d’IL-7 nécessairepour piloter l’expansion homéostatique des cellules T matures et, d’autre part l’impact du contexteinflammatoire sur l’augmentation de la concentration plasmatique d’IL-15. Celle-ci, par son actiondirecte sur les l’expansion des cellules T CD8+ mémoires et ses effets contributifs à l’expansionhoméostatique des cellules T naïves, apparaît renforcer l’action de l’IL-7 en potentialisant son rôledans l’alloréactivité, bénéfique en terme de protection vis-à-vis de la rechute mais délétère enterme de réaction de greffon contre hôte.