Conceptualisation et optimisation des processus de mise à disposition de principes actifs : aspects mathématique, analytique et biopharmaceutique : application à la voie parentérale
Auteur / Autrice : | Nicolas Simon |
Direction : | Pascal Odou |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Sciences physico-chimiques et techniques pharmaceutiques |
Date : | Soutenance le 13/10/2010 |
Etablissement(s) : | Lille 2 |
Ecole(s) doctorale(s) : | École graduée Biologie-Santé (Lille ; 2000-....) |
Mots clés
Résumé
L’optimisation de l’administration des médicaments par perfusion intraveineuse doit prendre en compte l’exactitude du débit et doit assurer la délivrance de la totalité de la dose prescrite. Or, lors de l’administration des perfusions par gravité simple, l’irrégularité du débit résulte principalement en un allongement non contrôlé du temps de perfusion. Par ailleurs, l’absence de rinçage des lignes de perfusion après administration conduit à ne pas administrer une partie de la dose prescrite au patient. Dans le domaine de l’oncologie, les recommandations récentes renforcent la contrainte de protection des personnels pharmaceutique et soignant lors de la manipulation des médicaments anticancéreux, en préconisant de rincer les lignes de perfusion après administration, compte tenu de la dangerosité des cytotoxiques. Ceci a conduit au développement d’un dispositif médical spécifique dont l’objectif est de répondre le plus simplement possible à ces recommandations. Toutefois, l’impact du débit de perfusion et l’influence de cette recommandation sur les paramètres pharmacocinétiques des médicaments anticancéreux injectables n’ont jamais été clairement établis. L’objectif de ce travail est d’étudier l’influence potentielle des deux critères de perfusion (débit et rinçage à la fin de l’administration) sur les paramètres pharmacocinétiques des médicaments administrés. Il repose sur la proposition de modèles mathématiques d’écoulement des perfusions par gravité ainsi que sur une application en pratique clinique. Ainsi, le degré d’implication des facteurs de variation retenus dans ces modèles mathématiques sur la mise à disposition des principes actifs pourra être déterminé. Ce travail est organisé en trois parties. La première partie a pour objectif de replacer le dispositif développé dans le contexte commercial actuel ainsi que dans le contexte des recommandations. Dans cette même partie, une étude in vitro de l’impact de ce dispositif sur les critères de perfusion évoqués a été réalisée. Celle-ci démontre que le dispositif ne modifie pas le débit des perfusions par gravité et permet d’administrer la totalité de la dose prescrite. La deuxième partie a pour objectif d’exposer les modèles mathématiques de l’impact du système de perfusion sur le débit des perfusions par gravité, selon le récipient dans lequel est conditionnée la solution à perfuser : un flacon rigide, une poche rigide ou une poche souple. Dans ces modèles, deux facteurs principaux de variation du débit ont été considérés : la perte de charge dans le récipient au cours de l’écoulement ainsi que le fluage du perfuseur. Trois études sont présentées dans la troisième partie. La première a pour objectif d’étudier l’écoulement des perfusions par gravité à partir d’une solution conditionnée en poche souple, afin de vérifier expérimentalement le modèle mathématique correspondant. Les résultats confirment le fait que, comme supposé dans le modèle théorique, la perte de charge au cours de la perfusion et le fluage du perfuseur sont les principaux facteurs de variation du débit des perfusions par gravité. Dans un second temps, l’impact du mode de perfusion sur les paramètres pharmacocinétiques de deux molécules, l’amikacine et la gemcitabine, a été étudié au travers de deux études cliniques. L’étude sur l’amikacine montre qu’un allongement significatif de la durée des perfusions par gravité peut conduire à modifier significativement la concentration plasmatique maximale, critère reconnu comme paramètre d’efficacité de cet agent thérapeutique.