Significations physiopathologiques des hémorphines de type 7 dans le diabète et les cancers broncho-pulmonaires

Physiopathological significations of hemorphin-7 in diabetes and lung cancers

• Auteur / Autrice : Delphine Féron
• Direction : Jean-Marie Piot, Ingrid Arnaudin-Fruitier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biochimie
• Date : Soutenance le 30/04/2010
• Etablissement(s) : La Rochelle
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences pour l'environnement Gay Lussac (La Rochelle ; 2009-2018)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : LIttoral ENvironnement et Sociétés - UMR 7266 / LIENSs
• Jury : Président / Présidente : Bernard Vialettes
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Marie Piot, Ingrid Arnaudin-Fruitier, Bernard Vialettes, Olivier Meilhac, Claudine Kiéda
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Bernard Vialettes, Olivier Meilhac

Mots clés

Mots clés contrôlés

Diabètes

Hémoglobine glyquée

Cathepsine D

Hémorphines

Mots clés libres

Hémorphines

Diabète

Cancer broncho-pulmonaire

Cathepsine D

Hémoglobine glyquée

Hemorphins

Diabetes

Lung cancer

Cathepsin D

Glycated hemoglobin

Résumé

Les hémorphines représentent une classe de peptides cryptiques bioactifs issus de la protéolyse de la chaîne ß de l’hémoglobine dont la présence in vivo a souvent été associée à des conditions physiologiques ou pathologiques particulières, comme les cancers. De ce fait, l’hypothèse d’utiliser ces peptides comme marqueur de pathologies avaient déjà été posé. Des études récentes au laboratoire ont montré que leur concentration sérique des hémorphines était diminuée chez les patients diabétiques. Nous avons travaillé sur une cohorte de 120 patients atteints de diabète de type 1 et 2 et nous avons étudié les différentes hypothèses permettant d’expliquer cette diminution : métabolisme des hémorphines, impact de la glycation de l’hémoglobine sur la libération des peptides. De plus, nous avons cherché à connaître le rôle de LVVH7 dans la signalisation insulinique. Les résultats obtenus suggèrent que la diminution de la concentration sérique des hémorphines de type 7 est spécifique du diabète mais que la glycation de l’hémoglobine n’a pas d’impact sur la libération des hémorphines. Parallèlement à cette étude, nous avons caractérisé les hémorphines de type 7 dans le microenvironnement du cancer broncho-pulmonaire. La cathepsine D, enzyme impliquée dans la libération de LVVH7 et VVH7 ainsi que dans le microenvironnement tumoral, a été étudié dans des cultures de lignées de cancers broncho-pulmonaires acidifiée et donc propice à la progression tumorale. Les résultats ont permis de confirmer la présence de la cathepsine D dans le surnageant de cultures des cellules cancéreuses. De plus, nous avons montré la libération d’hémorphines de type 7 dans des milieux de culture acidifiés.

Hemorphins are cryptic bioactive peptides derived from ß chain of haemoglobin proteolysis. Their biological presence has often been associated with physiological or pathological conditions, like cancers. Thus, it was already suggested that hemorphins could be used as marker of pathology. Previous studies achieved in our laboratory demonstrated that hemorphin-7 was decreased in serum of diabetic patients. We worked on a population of 120 patients with type 1 and type 2 diabetes and we studied different hypothesis: hemorphins metabolism, impact of glycated haemoglobin. Moreover, we researched the role of LVVH7 in insulin signalisation. The results suggested that hemorphin-7 concentrations in serum of diabetic patients are specific of this pathology but glycation of haemoglobin have no impact on liberation of hemorphins. In parallel, we characterized hemorphin-7 in tumor progression of lung cancers. Cathepsin D, previously demonstrated as a key enzyme in hemorphins generation and also in tumor progression, has been studied in vitro in lung cancers, cultured in acidified conditions, favourable to metastasis. In addition, we also identified hemorphin-7 liberation in acidified media culture.