Stochasticité de l'expression génique et régulation transcriptionnelle : Modélisation de la dynamique spatiale et temporelle des structures multiprotéiques

= Stochasticity of gene expression and transcriptional regulation : Modeling the spatial and temporal dynamics of multiprotein structures

• Auteur / Autrice : Antoine Coulon
• Direction : Guillaume Beslon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Informatique
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Lyon, INSA
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale InfoMaths (Lyon ; 2009-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de génétique moléculaire et cellulaire - Laboratoire d'InfoRmatique en Images et Systèmes d'information (Ecully, Rhône ; 2003-....)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Bioinformatique

Biophysique

Résumé

La nature stochastique de l'expression génique est maintenant clairement établie et apparaît comme une composante essentielle de la dynamique cellulaire. Cette variabilité est en partie liée au caractère dynamique des structures multiprotéiques impliquées dans le processus d'expression génique. Nous étudions ici, par la modélisation, comment les interactions entre des molécules au comportement individuel probabiliste peuvent faire naître des dynamiques globales et influencer l'expression génique. Nous nous concentrons plus particulièrement sur deux aspects du processus d'expression. Pour l'étude de son caractère spatialisé au sein d'un noyau cellulaire structuré et dynamique, nous proposons un modèle de simulation mésoscopique''4D'' (espace et le temps). Afin d'étudier la dynamique stochastique de la régulation transcriptionnelle, nous proposons un second modèle décrivant les événements d'association/dissociation et de modification de la chromatine en se basant sur l'affinité coopérative/compétitive des molécules et leur potentielle activité enzymatique ou de remodelage. Nous caractérisons alors l'activité du promoteur par des outils de théorie du signal et en reproduisant des mesures expérimentales (ChIP, FRAP, FRET, cytométrie de flux…). Ce modèle démontre que le promoteur peut présenter une dynamique structurée, complexe et multi-échelles (turnover des molécules, périodicités lentes…). Nous montrons enfin comment la confrontation de diverses mesures expérimentales peut renseigner sur la structure du système sous-jacent. Ce modèle apparaît alors comme un cadre théorique général pour l'étude de la dynamique des promoteurs et pour l'interprétation de données expérimentales.

The stochastic nature of gene expression is now clearly established and appears as an essential part of the cellular dynamics. A large part of this variability comes from the dynamics of the multiprotein structures involved in the process of gene expression. Using a modeling approach, we study here how the interactions between molecules which individual behavior is probabilistic can result in global dynamics and can influence the expression level. We focus more precisely on two aspects of the gene expression process. For studying the influence of its spatial context within a structured and dynamic nuclear landscape, we propose a ''4D'' simulation model (considering space and time). For the investigation of the stochastic dynamics of transcriptional regulation, we propose a second model describing the events of association/dissociation and chromatin modification, based on the combinatorial cooperative/competitive affinity of molecules and their potential enzymatic or remodeling activity. We describe the activity of the promoter with tools from signal theory and by reproducing measures from various experimental techniques (ChIP kinetics, FRAP, FRET, flow cytometry, …). The model reveals that the spontaneous activity of a promoter can be structured, complex and multi-scale (rapid turnover of molecules, slow cyclical behavior, …). Finally, we show how confronting experimental data of various nature can reveal the structure of the underlying system. This model appears as a general theoretical framework for the investigation of promoter dynamics and the interpretation of experimental data.