Protein-ligand interactions revealed by liquide state NMR

• Auteur / Autrice : Julien Orts
• Direction : Martin Blackledge, Teresa Carlomagno, Christian Griesinger
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physique pour les sciences du vivant
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Grenoble en cotutelle avec European molecular biology laboratory (Heidelberg, Allemagne)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale physique (Grenoble, Isère, France ; 1991-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de biologie structurale (Grenoble, Isère, France ; 1992-....) - Max-Planck Institut für biophysikalische Chemie. NMR based structural biology laboratory - European molecular biology laboratory. Structural and computational biology laboratory
• Jury : Président / Présidente : Bruno Kieffer
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Bruno Kieffer, Roland Riek

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dynamique moléculaire

Analyse

Complexes récepteur-ligand

Résonance magnétique nucléaire

Mots clés libres

Protéine

Rmn

Ligand

Interaction

Structure

Pharmacophore

Protein

Nmr

Ligan

Interaction

Structure

Pharmacophore

Résumé

Un des buts de la recherche pharmaceutique est l'inhibition de protéines avec l'aide de petites molécules (ligands). L'une des phases clefs de ce procédé est la détermination du mode d'interaction entre un ligand et son récepteur. Cette tâche peut être entravée par l'absence de structure du complexe protéine-ligand. C'est pour répondre à ce besoin que nous présentons dans ce travail de thèse, une méthode capable de déterminer la structure de complexes protéine-ligands. Dans la méthode INPHARMA (Inter-ligands Nuclear Overhauser Effect for Pharmacophore Mapping), les inter-ligands NOEs (INPHARMA NOEs) sont utilisés pour déterminer l'orientation relative de deux ligands qui interagissent de manière compétitive avec un même récepteur. Cette nouvelle approche ouvre la voie à des applications pharmaceutiques, également au stade initial du développement, quand l'information structurale via la cristallographie par Rayons X est difficile d'accès.

In the process of structure-based drug design, the provision of the binding mode of ligands to the cellular receptor of interest is essential. This can suffer from limited access to protein/ligand structures, especially for the low affinity ligands that are commonly obtained from high throughput screening or fragment based lead discovery. In a common scenario crystal structures are available for one or several ligands but not for all chemical series of actual interest. Here, we present a new, NMR-based approach that allows overcoming this limitation. In the INPHARMA method interligand NOEs (Nuclear Overhauser Enhancement) are utilized to determine relative orientations of different chemical fragments binding competitively to a common receptor site. This novel methodology opens the way to the application of structure-based drug design already in an early stage of drug development, when structural information via crystallography is of difficult access.