Thèse soutenue

Dérégulation épigénétique induites par la protéine fusion BRD4-NUT, et caractérisation de la protéine NUT au cours de la spermatogenèse et dans les cancers
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Auteur / Autrice : Nicolas Reynoird
Direction : Saadi Khochbin
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie cellulaire
Date : Soutenance en 2010
Etablissement(s) : Grenoble
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble199.-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Albert Bonniot (Grenoble2007-2015)
Jury : Président / Présidente : Stefan Nonchev
Examinateurs / Examinatrices : Zdenko Herceg
Rapporteurs / Rapporteuses : Didier Trouche, Pierre-Antoine Defossez

Mots clés

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Résumé

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Il apparait de nos jours évident que les cancers ne peuvent se réduire à des aberrations génétiques, et qu'un nouveau paramètre est à prendre en considération, l'épigénétique. Au cours de ma thèse je me suis efforcé de caractériser la protéine fusion BRD4-NUT. Cette protéine résulte d'une translocation t(15; 19) observée dans les carcinomes de la ligne médiane (NMC), extrêmement agressifs et létaux. La protéine BRD4 possède un double bromodomaine capable de s'associer à la chromatine acétylée, et recrute divers facteurs sur la chromatine. NUT est une protéine de fonction inconnue exprimée exclusivement au cours de la spermatogenèse. J'ai pu démontrer que la protéine fusion BRD4-NUT était suffisante à induire la tumorigenèse, par un mécanisme de séquestration de la protéine histone acétyltransférase (HAT) CBP/p300. NUT interagi avec CBP/p300 et suractive son activité d'acétylation, créant des foci hyper-acétylés de chromatine. BRD4-NUT empêche ainsi CBP/p300 d'aller co-activer la transcription de nombreux gènes, et bloque notamment la réponse apoptotique p53-dépendante. Une inhibition de BRD4-NUT- par siRNA, mutation des bromodomaines ou dérégulation de l'acétylation des foci par des inhibiteurs des histones déacetylases (HDAC) - réenclenche la voie d'apoptose et la mort de ces cellules tumorales. Cette étude est un exemple précis de l'impact qu'une dérégulation épigénétique peut avoir sur l'homéostasie cellulaire et induire la tumorigenèse. Je me suis également intéressé à caractériser la protéine NUT lors de son contexte physiologique (la spermatogenèse) ou lors de son expression illégitime dans des lignées tumorales sans translocation avec BRD4.