Quinazolines et quinazolinones bioactives : synthèse et exploitation biologique

• Auteur / Autrice : Julien Debray
• Direction : Martine Demeunynck
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Grenoble
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble ; 199.-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Département de chimie moléculaire (Grenoble, Isère, France ; 2007-....)
• Jury : Président / Présidente : Micheline Draye
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Pascal Dumy
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jacques Lebreton, Benoît Joseph

Mots clés

Mots clés contrôlés

Acridine

Inhibiteurs des protéines kinases

Protéines kinases

Quinazoline

Chimie des composés hétérocycliques

Mots clés libres

Quinazolinone

Quinazoline

Quadruplex

Kinase

Héterocycle

Acridine

Quinazolinone

Quinazoline

Quadruplex

Kinase

Heterocycle

Acridine

Résumé

De nombreuses molécules naturelles ou de synthèse, présentant un motif quinazoline, ont été très étudiées pour leurs nombreuses activités biologiques. Les quinazolines, constituées d'un noyau benzénique et d'une pyrimidine, ont fait l'objet de nombreuses méthodologies de synthèse. Notre étude s'est portée sur deux nouvelles voies de synthèse permettant en seulement trois étapes d'obtenir des dérives de quinazolines, les 2-amino-4- phenylquinazolines et les 2-amino-4(311)-quinazolinones contenant un hétérocycle fusionné. Les deux méthodologies ont été améliorées en s'affranchissant des produits toxiques utilisés initialement pour conduire à deux nouvelles méthodes répondant aux critères de la chimie verte. Ces deux voies de synthèse ont permis de synthétiser de nombreux composés de géométries et de tailles variées qui ont été ensuite étudiés sur diverses cibles biologiques. Les dérivés d'acridine synthétisés ont été testés comme ligands de quadruplexes de guanines ayant une bonne affinité pour ces conformations de l'ADN. Les molécules de plus petite taille ont présenté un intérêt en tant qu'inhibiteurs de kinases. Les premières données biologiques nous encouragent à continuer dans ce sens puisque nous avons identifié une nouvelle famille d'inhibiteurs sélectifs d'une kinase, DYRK-1A.

Various natural or synthetic molecules, presenting a quinazoline ring, are well-known for their numerous biological properties. Quinazolines, formed by a benzene fused to a pyrimidine ring, were the object of several methodologies of synthesis. Our study focused on two new pathways forming in only three steps quinazolines derivatives, 2-amino-4- phenylquinazolines and 2-amino-4(3H)-quinazolinones containing fused heterocycles. Both methodologies were improved by removing any toxic reagents used initially to lead to two new methods in agreement with the criteria of the green chemistry. These two methodologies allowed synthesizing a large amount of compounds of different geometry and size which were then studied against biological targets. The acridine derivatives tested as ligands of quadruplexes display a good affinity for these DNA conformations. The smaller molecules show a potentiel interest as kinases's inhibitors. The preliminary biological data encourage us to continue in this way as we identified a new family of selective inhibitors of a kinase, DYRK- 1A.