Identification de nouvelles fonctions suppressives de tumeurs pour ING2 : implication dans la réplication et la réponse aux dommages à l'ADN

Identification of new tumor suppressive functions of ING2 : involvement in DNA replication and in the DNA damage response

• Auteur / Autrice : Delphine Larrieu
• Direction : Christian Brambilla, Rémy Pedeux
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences du vivant
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Université Joseph Fourier (Grenoble ; 1971-2015)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble199.-....)

Mots clés

Mots clés contrôlés

ADN -- Réparation

ADN -- Réplication

Protéines p53

Mots clés libres

Ing2

Résumé

ING2 (INhibitor of Growth 2) est une protéine « candidate» suppressive de tumeurs appartenant à une famille de cinq protéines INGI à ING5. Les protéines ING sont impliquées dans l'induction de l'apoptose ou de la sénescence ainsi que dans la régulation de l'expression génique. Ces dernières années, plusieurs études ont montré que l'expression d'ING2 est perdue dans différents types tumoraux. Cependant, les mécanismes par lesquels cette perte d'expression pourrait favoriser l'émergence des tumeurs restaient inconnus. Dans ce contexte, l'objectif de mon projet de recherche était d'identifier de nouvelles fonctions d'ING2, pouvant l'impliquer dans le processus de tumorigenèse. Nous avons mis en évidence que l'inhibition de l'expression d'ING2 conduit à un ralentissement de la vitesse de progression des fourches de réplication, associée à une diminution de PCNA à la chromatine. De plus, nos travaux ont identifié qu'ING2 joue un rôle crucial dans le processus de réparation des cassures doubles brins en permettant l'accumulation de 53BPl aux sites de dommages. En accord avec ces fonctions, l'inhibition d'ING2 conduit à une mauvaise réparation des cassures doubles brins, et à une forte augmentation de l'instabilité génomique. ING2 pourrait donc agir comme un gène suppresseur de tumeurs de type « caretaker » en protégeant l'intégrité de l'ADN. Ces résultats permettent de proposer pour la première fois comment la perte d'ING2 pourrait favoriser la cancérogenèse. Enfin, ces travaux de thèse ont également permis d'identifier le premier mécanisme de régulation d'ING2 par modification post-traductionnelle. En effet, ING2 peut être sumoylée et cette sumoylation régule son interaction avec le complexe Sin3a/HDACl, et le ciblage de ce complexe au niveau des promoteurs de gènes pour réguler leur expression. Ces travaux ont ainsi contribué à comprendre le rôle d'ING2 et à conforter son statut de gène suppresseur de tumeurs. De plus, ils ont ouvert de nouvelles perspectives concernant les mécanismes de régulation des protéines ING.

ING2 (INhibitor of Growth 2) is a « candidate» tumor suppressive protein belonging to a family of ' five proteins ING 1 to ING5. ING proteins are involved in the induction of apoptosis or senescence as well as in the regulation of genes expression. Recently, several studies have shown that ING2 expression is lost in different human tumor types. However, the mecanisms by which this loss of expression could drive tumorigenesis remained unknown. Ln this context, the aim of my research project was to identify new functions oflNG2 that may involve it in the tumorigenesis process. We have identified that the inhibition ofING2 expression leads to a global reduction ofDNA replication rate, associated with a decrease of PCNA bound to the chromatin. Ln addition, we have shown that ING2 plays a crucial role in the DNA damage response pathway by promoting the accumulation of 53BPl to DNA double strand breaks. Accordingly, ING2 downregulation leads to defects in repairing DNA double strand breaks, as well as an increased genome instability. Thus, ING2 could act as a caretaker tumor suppressor gene to maintain directly DNA integrity. These results allow for the first time to propose a mechanism by which ING2 loss of expression could drive tumorigenesis. Finally, our work also highlighted the first mechanism ofING2 regulation by a post-translational modification. Indeed, ING2 can be sumoylated and this sumoylation regulates its interaction with the Sin3a/HDACl complex, and the targeting ofthis complex at the promoter of genes to regulate their expression. This work has contributed to a better understanding of ING2 functions, hence comforting its tumor suppressor gene status. Moreover, it has opened new perspectives about the mechanisms by which ING proteins can be regulated.