Place des cellules dendritiques plasmacytoïdes dans l'immunobiologie et l'immunothérapie du mélanome

Plasmacytoid dendritic cells in melanoma immunobiology and immunotherapy

• Auteur / Autrice : Julie Charles
• Direction : Laurence Chaperot, Marie-Thérèse Leccia
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Grenoble
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble199.-....)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Immunothérapie

Cellules dendritiques

Mélanome

Résumé

Les cellules dendritiques plamacytoïdes (PDC) sont au centre de la réponse immune et pourraient jouer un rôle important dans la réponse anti-tumorale. Leurs fonctions en contexte de mélanomes sont mal définies. Dans un premier axe, nous avons étudié le contingent circulant de PDC de patients atteints de mélanome au moment du diagnostic initial afin de savoir si ces cellules etaient modifiées en terme quantitatif ou fonctionnel par la tumeur. Nous avons trouvé des PDC fonctionnelles en quantité normale chez les patients. Les PDC de patients sur-expriment CCR-6 un récepteur d'adressage cutané et nous apportons des arguments en faveur du recrutement des PDC dans les tumeurs primitives via l'axe CCR-6/CCR-20. Nos données suggèrent que les PDC sont recrutées dans les tumeurs et mobilisables dans un but thérapeutique chez les patients. Dans un deuxième axe, nous avons étudié les PDC de la lignée GEN2. 2 comme vecteur d'immunothérapie dans le mélanome. La stimulation des PBMC ou des lymphocytes infiltrant la tumeur de patients HLA-A*0201 atteints de mélanome avec la lignée de PDC semi-allogénique irradiée pulsée avec un panel d'antigènes tumoraux permet d'amplifier de manière très efficace des lymphocytes T spécifiques de la tumeur et fonctionnels. Ces lymphocytes T amplifiés sont en effet capables de lyser les cellules tumorales autologues. Cette nouvelle stratégie vaccinale appelée GENius Vac semble prometteuse dans le traitement du mélanome et un essai clinique de phase I est en cours de développement.

Plasmacytoid dendritic cells (PDC) could be central cells in the development of antitumor immune responses, but their role in melanoma context remains unclear. In a first part, we investigated the presence, phenotype, and functionality of circulating PDC in newly diagnosed melanoma patients, compared to controls, in order to know wether number and function of these cells were altered in melanoma patients. The frequencies of PDC were equivalent in melanoma patients as compared with normal subjects and PDC were activable by TLR ligant. PDC of melanoma patients expressed CCR-6 a cutaneaous homing receptor and we give strong arguments for a recruitment of PDC in primary tumors through the CCR-6/CCL-20 axis. We demonstrate that PDC are available, functional, and mobilizable for therapeutic purpose in the early phases of melanoma development. In the secont part, we explored the relevance of semi-allogeneic PDCs of the GEN2. 2 PDC cell line as vectors for immunotherapy. Stimulation of PBMC and tumor infiltrating lymphocytes from HLA-A*0201+ melanoma patients by semi-allogeneic PDC pulsed with tumor-derived peptides triggered high levels of antigen-specific and functional cytotoxic T cell responses. PDC vaccine-primed T cells specifically killed patients' own autologous melanoma tumor cells. This vaccine, called GENius Vac, provide a new promising immunotherapeutic strategy to fight melanoma. A clinical phase I trial is in development.