Modélisation des réarrangements V[alpha]-J[alpha] du TRA/TRD chez la souris et chez l'homme

Modeling of TRA/TRD locus Valpha-Jalpha rearrangements in Mice and Human

• Auteur / Autrice : Florence Thuderoz
• Direction : Jacques Demongeot
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences cognitives, psychologie et neurocognition
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Grenoble 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale ingénierie pour la santé, la cognition, l'environnement (Grenoble1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Techniques de l’ingénierie médicale et de la complexité - Informatique, mathématiques et applications (Grenoble)
• Jury : Président / Présidente : Christian Drouet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marie-Paule Lefranc, Patrice Marche
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Charles Auffray, Matthias Merkenshlager

Mots clés

Mots clés contrôlés

Recombinaison génétique

Résumé

La recombinaison V(D)J constitue une recombinaison somatique et site-spécifique de l'ADN à l'origine de la diversité des récepteurs antigéniques des lymphocytes T chez les vertébrés mandibulés. Concernant la chaîne a des récepteurs T, les gènes V et J sont utilisés depuis l'intérieur du locus TRA vers les gènes distauxdurant des réarrangements successifs et ce sans exclusion allélique. La quantification expérimentale de certaines associations V -J chez la souris a permis de définir les tendances des répertoires combinatoires thymiques et périphériques. Un modèle numérique stochastique, basé sur des fenêtrages d'ouverture successives progressant sur les régions V et J durant les cycles de réarrangements, a permis une meilleure compréhension des règles dynamiques gouvernant les réarrangements V -J et a apporté la connaissance d'un répertoire combinatoire simulé renseignant les fréquences de toutes les associations V-Jo Lors de la transition à l'homme, la quantification des associations V -J a été réalisée au niveau du thymus, constituant un premier échantillonnage à large échelle du répertoire combinatoire TRA humain. L'étape de modélisation a offert une compréhension claire de la construction dynamique du répertoire a humain et a permis de proposer des prédictions sur la diversité du répertoire combinatoire. Finalement, la progression de l'accessibilité des gènes aux réarrangements selon des vitesses d'ouverture non-constantes associée à une ouverture synchronisée des régions J entre les deux allèles se sont révélées suffisantes pour expliquer les fréquences V -J expérimentales présentement disponibles pour les deux espèces ainsi que l'utilisation interalle��lique des gènes J.