Ubiquitination de la protéine Tax d’HTLV associée au centrosome et altération de la signalisation cellulaire au cours du processus leucémogène

HTLV Tax centrosome-associated ubiquitination in the alteration of cell signalling during leukemogenesis

• Auteur / Autrice : Chloé Journo
• Direction : Renaud Mahieux
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Lyon, Ecole normale supérieure
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon ; 1999-....)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Produits du gène tax

Centrosome

Ubiquitination

Mots clés libres

Htlv-1

Htlv-2

NF-kappaB

Leucémogénèse

Résumé

HTLV-1 est l'agent étiologique de la leucémie à cellules T de l’adulte. HTLV-2, un virus très proche génétiquement, n’a été associé à ce jour à aucune pathologie de type cancéreux. La protéine virale Tax joue un rôle central dans le processus de transformation cellulaire. Sa fraction ubiquitinée est associée au centrosome et contribue à l’activation constitutive de la voie de signalisation NF-κB. Mon travail a consisté à comprendre les fonctions de la fraction ubiquitinée de Tax. Le premier axe a porté sur la caractérisation de nouveaux modulateurs de l’activité de Tax1 sur la voie NF-κB. Mes résultats démontrent que les protéines cellulaires OPTN/NRP et TAX1BP1 interagissent de manière coopérative avec Tax1, modulent son ubiquitination et ainsi potentialisent l’activation de NF-κB induite par Tax1. Ces deux partenaires sont par ailleurs impliqués dans la voie d’activation d’IRF-3 en amont de la production d’interférons de type I. Nous avons exploré les effets de l’expression de Tax1 sur cette voie de signalisation et identifié TBK1 comme un modulateur de l’activation des facteurs NF-κB par Tax1. Dans un second temps, j'ai adopté une démarche comparative sur les protéines Tax des virus HTLV-1 et HTLV-2. J'ai montré que la protéine Tax2 non ubiquitinée activait partiellement la voie NF-κB. Ceci suggère que l’ubiquitination de Tax2 n’est pas indispensable à l’activation de cette voie de signalisation. Mes travaux ont permis de caractériser de nouveaux partenaires de Tax impliqués dans l’activation de la voie NF-κB. Ils apportent des éléments nouveaux dans la compréhension du rôle de Tax dans l’altération de la signalisation cellulaire au cours du processus leucémogène.

HTLV-1 is the etiological agent of adult T-cell leukemia. HTLV-2, a genetically related virus, has not been associated to any cancer disease so far. The viral transactivating protein Tax plays a central role in cell transformation. The ubiquitinated fraction of Tax is associated with the centrosome and is involved in the constitutive activation of NF-κB signaling. The aim of my work was to better understand the functions of ubiquitinated Tax. The first axis was focused on the characterization of new modulators of Tax1-induced NF-κB activation. My results demonstrate that the cellular factors OPTN/NRP and TAX1BP1 cooperatively interact with Tax1, enhance its ubiquitination and hence its ability to activate NF-κB. These two partners are also involved in IRF-3 signalling modulation upstream of type I interferon production. We explored Tax1 effects on this signalling pathway and identified TBK1 as a modulator of Tax1-induced NF-κB activation. I then adopted a comparative approach on HTLV-1 and HTLV-2 Tax proteins. I showed that non-ubiquitinated Tax2 is still able to partially activate NF-κB. This suggests that Tax2 ubiquitination is dispensable for NF-κB activation. Altogether, my work led to the identification of new partners of Tax involved in NF-κB activation, thereby giving new insights into the understanding of Tax functions in the alteration of cell signalling during leukemogenesis.