Thèse soutenue

Synthèse de nouveaux analogues de la Fosmidomycine : inhibiteurs potentiels de l'enzyme 1-Deoxy-D-Xylulose-5-Phosphate Reductoisomerase (DXR)

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Auteur / Autrice : Camille Midrier
Direction : David Virieux
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Chimie organique, minérale, industrielle
Date : Soutenance le 16/12/2010
Etablissement(s) : Montpellier, Ecole nationale supérieure de chimie en cotutelle avec Ecole nationale supérieure de chimie (Montpellier)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences Chimiques Balard (Montpellier ; 2003-2014)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Charles Gerhardt (Montpellier ; 2006-....)
Jury : Examinateurs / Examinatrices : David Virieux, Paweł Kafarski, Christian V. Stevens, Lothar Willms, Jean-Pierre Vors, Jean-Noël Volle
Rapporteurs / Rapporteuses : Paweł Kafarski, Christian V. Stevens

Résumé

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La synthèse enzymatique de terpénoides chez les mammifères provient de la voie mevalonique. Récemment une voie différente a été découverte et s'est révélée être prépondérante pour de nombreux organismes comme les plantes et bactéries. L'identification d'un inhibiteur de cette cascade enzymatique permettrait le développement d'une nouvelle famille d'herbicide. Les caractéristiques de la 1-déoxy-D-xylulose 5-phosphate réductoisomérase (DXR) font de cette enzyme très spécifique une cible pour la synthèse de nouveaux composés. La Fosmidomycine ainsi que son analogue acétylé le plus proche, FR-900098 restent des références pour l'inhibition de la DXR. Dans ce contexte, l'ensemble des molécules décrites dans la littérature en tant qu'inhibiteurs a été classé en fonction des modifications apportées sur le substrat naturel ou la Fosmidomycine. A partir de l'ensemble de ces informations, cinq familles ont été synthétisées pour trouver un nouveau motif complexant. Pour deux d'entre elles, le squelette de base contient un acide phosphonique et un acide phosphinique sur lequel a été introduit la diversité moléculaire grâce aux réactions de Pudovik et de couplage pallado-catalysé. Les autres motifs complexant originaux sont constitués d'une fonction carbonyle et d'un hétérocycle en α ou β. Après optimisation de la synthèse des précurseurs, la diversité a été introduite à l'aide, par exemple, d'une réaction de trois composantes permettant la préparation d'hétérocycle. Enfin, deux modifications ont été faites sur le bras espaceur : l'introduction d'atomes de fluor pour modifier les propriétés physicochimiques ou d'un atome d'azote, point d'attache de nouveaux groupements.