Analyses ‘genome entier’ de la cohorte griv de patients à profil extrême du sida

Genome wide association study of patients from the GRIV cohort with extreme AIDS phenotypes

• Auteur / Autrice : Sigrid Le Clerc
• Direction : Jean-François Zagury
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Bioinformatique-Génomique
• Date : Soutenance le 17/12/2010
• Etablissement(s) : Paris, CNAM
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Arts et Métiers (Paris)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire Génomique, bioinformatique et applications (Paris ; 2010-2018)
• Jury : Président / Présidente : Cécile Julier
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-François Zagury, Jérôme Estaquier, Jean-Louis Serre, Amu Therwath
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Jérôme Estaquier, Jean-Louis Serre

Mots clés

Mots clés contrôlés

Génétique moléculaire humaine

Biologie moléculaire

Étiologie

VIH (virus)

Mots clés libres

Étude d'association ‘génome entier’

Vih-1

Snp

Progression

Pathogenèse

Genome wide association study

Hiv-1

Snp

Progression

Pathogenesis

Résumé

Après 25 ans de recherche intensive, aucun vaccin ou traitement définitif contre le SIDA n'existe, et les mécanismes moléculaires de pathogenèse de l'infection VIH-1 ne sont pas clairement élucidés. Les avancées technologiques permettent de comparer des sujets malades avec des sujets contrôles sur tout le génome. Il est ainsi possible d’identifier sans a priori des gènes potentiellement impliqués dans le développement de la maladie avec pour conséquence le développement rationnel de nouvelles stratégies diagnostiques ou thérapeutiques. Durant ma thèse, j’ai réalisé deux études d’association ‘génome entier’ dans le SIDA, en comparant les 275 non-progresseurs à long terme ou les 85 progresseurs rapides de la cohorte GRIV avec une cohorte de contrôles séronégatifs. J’ai réalisé une troisième analyse en exploitant les données issues de trois études ‘génome entier’ internationales dont la nôtre (France, Pays-Bas, USA), ciblant plus particulièrement les SNPs de fréquence faible (fréquence de l’allèle mineur, MAF<5%). Ces approches ‘génome entier’ ont réaffirmé le rôle central du HLA dans la progression vers le SIDA, mais aussi dévoilé de nouveaux gènes candidats très pertinents donnant une nouvelle lumière sur les mécanismes moléculaires de la maladie.

After 25 years of intensive research, no vaccine or cure exists against AIDS, and the molecular mechanisms of pathogenesis of HIV-1 infection are not clearly understood. Technological progress has made possible to compare cases versus controls over the whole genome. It is thus possible to identify genes potentially involved in disease development with no a priori, and consequently develop rationally new diagnostic or therapeutic strategies. During my PhD, I have completed two genome-wide association studies (GWAS) in AIDS, comparing 275 long term non-progressors or the 85 rapid progressors from the GRIV cohort with a cohort of seronegative controls. I have also completed a third analysis exploiting data from three international GWAS including ours (France, Netherlands, USA), targeting particularly low frequency SNPs (minor allele frequency, MAF <5%). These GWAS approaches have reaffirmed the central role of HLA for progression towards AIDS, but also revealed new relevant candidate genes, shedding a new light on the molecular mechanisms of disease progression.