Thèse soutenue

Synthèse de nouvelles oligopyridines potentielles mimes d’hélice alpha et perturbatrices des interactions protéine-protéine

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Auteur / Autrice : Grégory Burzicki
Direction : Jana de Oliveira SantosSylvain Rault
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Pharmacochimie et modélisation moléculaire
Date : Soutenance en 2010
Etablissement(s) : Caen
Jury : Examinateurs / Examinatrices : Yves Fort, Gérald Guillaumet, Christiane Garbay

Résumé

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Dans le cadre de l’obtention de nouvelles molécules entrant dans la catégorie des mimes de forme d’hélice alpha, nous avons mis au point une méthode générale de synthèse de nouvelles oligopyridines en utilisant des réactions de couplage itératives de type Suzuki-Miyaura via une stratégie régiosélective basée sur le concept du Garlanding. La première partie traite des notions de chimiothèque et de criblage. Nous abordons ainsi la notion d’espace chimique et l’exploration de nouveaux espaces en vue de la découverte de nouveaux médicaments. Notre programme de recherche se place dans ce contexte, et en particulier celui des interactions protéine-protéine et des molécules « BH3 » mimétiques capables d’interagir avec les protéines de la famille Bcl-2. La seconde partie décrit les travaux personnels concernant la synthèse de bi-, ter-, quater-, quinque- et sexipyridines diversement substituées, en particulier par des groupements méthyles et styryles. Les études théoriques de modélisation moléculaire de certains composés sont présentées dans cette partie ainsi que les premiers résultats biologiques obtenus. Une partie expérimentale décrit les modes opératoires et les caractéristiques physico-chimiques de tous les dérivés nouveaux synthétisés. Enfin, 265 références bibliographiques replacent cette étude dans son contexte chimique et biologique.