Thèse soutenue

Les récepteurs NMDA de sous-type NR2B : évaluation de nouveaux traceurs d'imageries et étude préliminaire à leur utilisation in vivo dans un modèle de sensibilisation à la cocaïne
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Auteur / Autrice : Gwénaëlle Gilbert
Direction : Danièle DebruyneJoël Henry
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biomolécules, pharmacologie, thérapeutique
Date : Soutenance en 2010
Etablissement(s) : Caen

Résumé

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Les récepteurs N-methyl-D-aspartate de sous-type NR2B sont des récepteurs ionotropes glutamatergiques cérébraux primordiaux dans la mise en place de phénomènes mnésiques. Ils sont également impliqués dans de nombreuses pathologies du SNC dont des maladies neurodégénératives ou l’addiction. À ce titre, de nombreux traceurs pour leur visualisation in vivo ont à ce jour été développés avec un succès relatif. De nouveaux traceurs des récepteurs NMDA/NR2B ont donc été synthétisés et testés pour l’imagerie en fluorescence ou par tomographie par émission de positons. Un traceur dérivant de l’ifenprodil marqué avec un fluorophore a ainsi fait l’objet de travaux préliminaires. La preuve de concept réalisée in vitro sur cellules a été suivie d’une caractérisation de la liaison du traceur fluorescent sur les récepteurs cibles ainsi que de l’évaluation d’une technique de détection de la fluorescence sur coupes de cerveau de souris. Deux séries de radiotraceurs marqués au fluor-18 ont également été développés pour l’imagerie TEP. Les uns présentent un motif 4-benzylpipéridine. Leur passage de la BHE modéré associé à une forte métabolisation a mené à l’arrêt des travaux. Des dérivés du MK-0657 sont actuellement en cours d’évaluation. Un modèle de sensibilisation à la cocaïne seule ou en mélange avec un agent d’adultération détecté depuis peu, la phénacétine, a été développé et caractérisé en parallèle. L’étude comportementale a révélé une sensibilisation croisée à la cocaïne induite par la phénacétine. L’impact des protocoles de sensibilisation sur la densité de récepteurs NMDA/NR2B et opiacés de type µ a été étudié in vitro dans diverses structures cérébrales par autoradiographie.