Les récepteurs NMDA de sous-type NR2B : évaluation de nouveaux traceurs d'imageries et étude préliminaire à leur utilisation in vivo dans un modèle de sensibilisation à la cocaïne

par Gwénaëlle Gilbert

Thèse de doctorat en Biomolécules, pharmacologie, thérapeutique

Sous la direction de Danièle Debruyne et de Joël Henry.

Soutenue en 2010

à Caen .


  • Résumé

    Les récepteurs N-methyl-D-aspartate de sous-type NR2B sont des récepteurs ionotropes glutamatergiques cérébraux primordiaux dans la mise en place de phénomènes mnésiques. Ils sont également impliqués dans de nombreuses pathologies du SNC dont des maladies neurodégénératives ou l’addiction. À ce titre, de nombreux traceurs pour leur visualisation in vivo ont à ce jour été développés avec un succès relatif. De nouveaux traceurs des récepteurs NMDA/NR2B ont donc été synthétisés et testés pour l’imagerie en fluorescence ou par tomographie par émission de positons. Un traceur dérivant de l’ifenprodil marqué avec un fluorophore a ainsi fait l’objet de travaux préliminaires. La preuve de concept réalisée in vitro sur cellules a été suivie d’une caractérisation de la liaison du traceur fluorescent sur les récepteurs cibles ainsi que de l’évaluation d’une technique de détection de la fluorescence sur coupes de cerveau de souris. Deux séries de radiotraceurs marqués au fluor-18 ont également été développés pour l’imagerie TEP. Les uns présentent un motif 4-benzylpipéridine. Leur passage de la BHE modéré associé à une forte métabolisation a mené à l’arrêt des travaux. Des dérivés du MK-0657 sont actuellement en cours d’évaluation. Un modèle de sensibilisation à la cocaïne seule ou en mélange avec un agent d’adultération détecté depuis peu, la phénacétine, a été développé et caractérisé en parallèle. L’étude comportementale a révélé une sensibilisation croisée à la cocaïne induite par la phénacétine. L’impact des protocoles de sensibilisation sur la densité de récepteurs NMDA/NR2B et opiacés de type µ a été étudié in vitro dans diverses structures cérébrales par autoradiographie.

  • Titre traduit

    The N-methyl-D-aspartate receptor subunit NR2B : development of new tracers for imaging techniques and of a cocaine-sensitization model prior to their in vivo use


  • Résumé

    N-methyl-D-aspartate receptors containing NR2B subunit are cerebral ionotropic glutamatergic receptors essential for learning and memory. They are also involved in pathologies as neurodegenerative diseases and addiction. Therefore, numerous tracers for their in vivo imaging have been developed with poor success. Also, we have synthesized and tested new tracers for the visualization of the NMDA receptors by fluorescence imaging or by positron emission tomography. A preliminary study of a tracer derived from ifenprodil and labelled with a fluorophore has been undertaken. The proof of concept realized in vitro on cells was followed by a characterization of the binding of the fluorescent tracer on the target receptors as well as by the evaluation of a technique of detection of the fluorescence on mouse brain slides. Two series of radiotracers labelled with fluorine 18 were also developed for TEP. In the first one, tracer contained 4-benzylpiperidin moiety. The poor BBB crossing associated to a high metabolism have stopped the development of these tracers. MK-0657 derivatives are now evaluated. A model of sensitization to cocaine alone or associated with a new adulterating agent, the phenacetin, was developed and characterized in parallel. The behavioral study revealed a crossed sensitization to cocaine inferred by phenacetin. The impact of sensitization on NR2B NMDA and µ-opioid receptors has been studied in cerebral structures, especially those implicated in addiction.

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  • Détails : 1 vol. (185 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 170 -185

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