Rôle de Scribble1 dans la formation des synapses glutamatergiques et le trafic des récepteurs NMDA

Role of Scribble1 in glutamatergic synapse formation and trafficking of NMDA receptors

• Auteur / Autrice : Nicolas Piguel
• Direction : Nathalie Sans
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences, technologie, santé. Neurosciences
• Date : Soutenance le 20/12/2010
• Etablissement(s) : Bordeaux 2
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Talence, Gironde ; 1993-....)
• Jury : Président / Présidente : Daniel Voisin
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : David Perrais, Claudia Racca
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Paul Borg, Laurent Fagni

Mots clés

Mots clés contrôlés

Synapses

Récepteurs du glutamate

Récepteurs NMDA

Mots clés libres

Scribble1

Récepteurs NMDA

Recyclage

Neurones hippocampales

Épines dendritiques

Cônes de croissance

Scribble1

NMDA receptors

Recycling

Hipocampal neurons

Dendritic spines

Growth cones

Résumé

Les neurones établissent entre eux de nombreux contacts synaptiques, et l'on estime qu’en moyenne un neurone peut avoir dix mille contacts avec les neurones de son voisinage. L'une des synapses les plus importantes et les plus étudiées, dont les dysfonctionnements conduisent à des pathologies du cerveau, est la synapse excitatrice glutamatergique. Dans l’hippocampe, les synapses excitatrices présentent une structure postsynaptique particulière, sous la forme d’un renflement de la dendrite appelé épine dendritique. Cette épine possède un domaine particulier, la densité postsynaptique, concentrant de nombreux récepteurs aux glutamates, des protéines d’adhésion ainsi que des protéines d’échafaudage faisant le lien avec les cascades moléculaires intracellulaires et le cytosquelette d’actine. La morphologie de l’épine dendritique ainsi que le nombre de récepteurs présents dans la PSD sont des éléments clés dans la transmission synaptique et les phénomènes de potentiation et de dépression à long terme (LTP & LTD). Lors de ma thèse, j’ai identifié Scribble1 comme une nouvelle protéine régulant le trafic des récepteurs NMDA. Scribble1 est surtout connue pour son implication dans des processus de polarité, division et migration cellulaire. En modulant le taux de Scribble1, j’ai montré que je pouvais affecter le nombre et la morphologie des épines des neurones hippocampaux, ainsi que la polymérisation de l’actine. Ensuite, j’ai démontré que Scribble1 interagissait directement avec les récepteurs NMDA et permettait leur recyclage à la membrane. Enfin, chez le neurone immature, Scribble1 est impliqué dans la migration du cône axonal. Chez un animal mutant, qui n’exprime que 50% de la protéine (circletail) les performances mnésiques et sociales de l’animal sont perturbées, validant le rôle de la protéine au niveau du système nerveux.

One of the most studied and more important synapse is the glutamatergic excitatory synapse, which dysfunctions lead to brain pathologies. In the hippocampus, the most represented synapses are glutamatergic synapses using glutamate as neurotransmitter. Postsynaptic structures, such as dendritic spines, concentrate many glutamate receptors, adhesion proteins and scaffold proteins bridging receptors to molecular cascades and intracellular actin cytoskeleton. The morphology of the dendritic spine and the number of glutamate receptors at the surface of the spine are key-elements in synaptic transmission, such as of long-term potentiation (LTP). In this study, I identify Scribble1 as an important regulator of NMDA receptors trafficking. Scribble1 is well known for its roles in cell polarity, division and migration processes. First, I show that Scribble1 gain- and loss-of-function affect the number and morphology of spines, as well as the actin polymerization. Next, I showed that Scribble1 interacts directly with the NMDA receptor and stimulates its recycling to the membrane. Finally, in immature neuron, Scribble1 is involved in axon growth cone migration. In a Scribble1 mutant animal model, circletail, we observed disruption of synaptic transmission and memory and social performance defects, compatible with a role of the protein in central nervous system function.