Etude de la fonction de HIPK1, sa régulation et son implication en oncologie

Study of HIPK1 function, regulation and oncological implication

• Auteur / Autrice : Christophe Rey
• Direction : Francesca De Giorgi-Ichas
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences, technologie, santé. Biologie cellulaire et physiopathologie
• Date : Soutenance le 26/11/2010
• Etablissement(s) : Bordeaux 2
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Talence, Gironde ; 1993-....)
• Jury : Président / Présidente : Martin Teichmann
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean Feuillard, Salvatore Valitutti

Mots clés

Mots clés contrôlés

Sérine / thréonine kinases

Cancérogenèse

Cancérologie

Mots clés libres

Hipk1

P53

Prolifération cellulaire

Résumé

HIPK1 (Homeodomain Interacting Protein Kinase 1) est une sérine/thréonine kinase de la superfamille des CMGC kinases. Les HIPKs, initialement identifiées comme des régulateurs des facteurs de transcription à homéodomaine, constituent un groupe de quatre kinases. Parmi elles, trois semblent jouer un rôle dans la modulation de l’activité de p53. Il est bien connu que HIPK2 peut phosphoryler p53 sur sa sérine 46 en activant sa fonction pro-apoptotique et plus récemment il a été découvert que HIPK4 pouvait phosphoryler p53 sur sa sérine 9. Concernant HIPK1 le rôle fonctionnel de son interaction avec p53 n’a pas encore été clairement élucidé. De plus, la régulation d’autres voies de signalisation, telles que celle des MAP kinases par HIPK1 a été aussi documentée. L’objectif de mes travaux a été de caractériser la fonction de HIPK1 dans les cellules cancéreuses afin d’identifier son rôle potentiel dans la biologie tumorale, i.e. dans les processus de cancérogénèse ou dans la réponse aux traitements. Par sur-expression de HIPK1 nous avons caractérisé sa localisation subcellulaire, identifié ses déterminants moléculaires, et trouvé que HIPK1 est rapidement dégradée dans le compartiment nucléaire. De plus nous avons trouvé que HIPK1 active principalement la transcription p53-dépendante, en phosphorylant p53 sur sa sérine 15 et en stabilisant cette dernière. La sur-expression de HIPK1 a un effet anti-prolifératif, associé avec l’induction de p21. Nous avons donc exploré le profil d’expression de HIPK1 dans une collection de 80 cancers colorectaux et observé que HIPK1 est souvent plus fortement exprimée dans les tissus tumoraux que dans les tissus sains, mais aussi que son expression est indépendante du statut de p53 (sauvage ou muté).

HIPK1 (Homeodomain Interacting Protein Kinase 1) is a serine/threonine kinase which belongs to the CMGC kinases superfamily. HIPKs that have been initially identified as regulators of homeodomain transcription factors constitute a group of four kinases. Among them, three seem to play a role in the modulation of p53 activity. While it is well known that HIPK2 can phosphoylate p53 on serine 46 and activates its proapoptotic function, it has more recently been shown that HIPK4 can also phosphorylate p53 on serine 9. Concerning HIPK1, although some first studies have indicated that it could interact with p53, the functional role of this interaction has not been clearly elucidated. Moreover, the regulation of other signaling pathways, such as MAP Kinases by HIPK1 has also been documented. The purpose of this work is to characterize HIPK1 function in cancer cells to identify its possible role in tumor biology, i.e. in cancerogenesis process or in the response to treatments. By overexpressing HIPK1 we characterized the subcellular localization of the kinase, identified its molecular determinants, and found that HIPK1 is rapidly degradated in the nuclear compartment. Moreover we found that HIPK1 activates principally the p53 dependent transcription, by phophorylating p53 on its serine 15 and by stabilizating it. The overexpression of HIPK1 has an anti-proliferative effect, associated with the induction of p21.We have explored the HIPK1 expression profile in a collection of 80 colorectal cancers and observed that HIPK1 is often strongly expressed in the tumor tissue compared to the normal tissue, but also that its expression is p53 status independent (wild-type or mutated).