Troubles du sommeil dans la maladie de Parkinson et Syndrome des jambes sans repos : l'hypothèse dopaminergique

Sleep disorders in Parkinson’s disease and restless legs syndrome : the dopaminergic hypothesis

• Auteur / Autrice : Quentin Barraud
• Direction : Imad Ghorayeb
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences, technologie, santé. Neurosciences
• Date : Soutenance le 24/09/2010
• Etablissement(s) : Bordeaux 2
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Talence, Gironde ; 1993-....)
• Jury : Président / Présidente : Dominique Guehl
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Grégoire Courtine
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Michel Barrot, Claude Feuerstein

Mots clés

Mots clés contrôlés

Système dopaminergique

Récepteurs dopaminergiques

Syndrome des jambes sans repos

Troubles du sommeil

Maladie de Parkinson

Mots clés libres

Maladie de Parkinson

Primate non-humain

Troubles du sommeil

Mptp

Voie diencéphalospinale

Moelle épinière

Récepteurs dopaminergiques

Syndrome des jambes sans repos

Somnolence diurne excessive

Sommeil paradoxal

Résumé

Mes travaux de thèse se sont axés sur deux thématiques. Elles ont en commun un possible dysfonctionnement de la transmission dopaminergique. La première visait à étudier l’implication de la dopamine dans les troubles de la régulation veille/sommeil se produisant dans la maladie de Parkinson en utilisant le modèle de référence de cette pathologie, le primate non-humain (PNH) intoxiqué au 1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine (MPTP). Pour y parvenir, nous avons utilisé un système télémétrique totalement implantable autorisant des enregistrements électroencéphalographiques, électrooculographiques et électromyographiques de longue durée chez des animaux libres de leurs mouvements. L’induction d’un syndrome parkinsonien a eu pour conséquence une totale dérégulation de l’architecture des cycles veille/sommeil persistant durant des années après les injections de MPTP. La somnolence diurne excessive et la dérégulation du sommeil paradoxal sont les signes les plus marquants de l’intoxication au MPTP et apparaissent avant l’émergence des signes moteurs. Ces dérégulations précoces sont concomitantes d’une perturbation profonde de l’homéostasie dopaminergique qui se rétablit partiellement sur le long cours grâce à des mécanismes compensatoires au sein du système dopaminergique. L’ensemble étant responsable d’une réapparition partielle du sommeil paradoxal ainsi qu’une diminution de la somnolence diurne, parallèlement à la récupération motrice. En conclusion, ces résultats soulignent la validité du modèle du primate non-humain intoxiqué au MPTP pour la modélisation des troubles du sommeil de la maladie de Parkinson. Il permettra in fine de comprendre le rôle de la déplétion dopaminergique et, au-delà, de l’intervention des autres systèmes de neurotransmission dans la physiopathologie de ces troubles. La seconde partie de ma thèse a été consacrée à l’étude anatomo-fonctionnelle de la voie dopaminergique diencéphalospinale (groupe A11) chez le PNH. En effet, si cette voie semble impliquée dans les processus sensori-moteurs et son dysfonctionnement supposé dans de nombreuses pathologies, son organisation anatomique reste méconnue, à la fois chez l’homme et le PNH. L’hybridation in situ réalisée au niveau médullaire a révélé que le sous-type de récepteur dopaminergique D1 est absent alors que les récepteurs D2 et D5 sont exprimés au niveau des cornes dorsales et les récepteurs D3 dans l’ensemble de la substance grise. Des injections unilatérales du traceur rétrograde FluoroGold au niveau de la moelle cervicale ont quasi-exclusivement marqué les neurones hypothalamiques du groupe A11 parmi l’ensemble des régions dopaminergiques. Des analyses détaillées de ces neurones par immunohistochimie indiquent qu’ils sont positifs pour la tyrosine hydroxylase et négatifs pour la dopa-décarboxylase et le transporteur à la dopamine, suggérant un noyau de nature « L-Dopaergique ». Cependant, une intoxication au MPTP conduisant au développement d’un syndrome Parkinsonien a induit une perte de 50% des neurones de l’aire A11. En conclusion, la voie diencéphalospinale serait la source majeure de L-dopa dans la moelle épinière du PNH où elle jouerait un rôle dans la modulation de l’intégration sensori-motrice principalement au travers des récepteurs D2 et D3 soit directement, soit indirectement par conversion de la L-dopa en dopamine au niveau des cellules médullaires monoenzymatiques pour la dopa-décarboxylase. La remarquable correspondance anatomique entre l’homme et le PNH renforce la pertinence de cette espèce pour l’étude de la physiologie des circuiteries dopaminergiques hypothalamiques et des conséquences fonctionnelles de leurs dysfonctionnements.

My thesis work was based on two topics bridged by a common dopaminergic neurotransmission dysfunction. The first one aimed to investigate the role of dopaminergic denervation in the pathophysiology of the sleep-wake disorders that occur in Parkinson’s disease (PD) by using the gold-standard model of parkinsonism, the 1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine (MPTP)-treated non-human primate (NHP) model. To this end, we performed long-term continuous electroencephalographic monitoring of vigilance states in unrestrained rhesus monkeys using a completely implanted miniaturized telemetry device and tested the effect of MPTP intoxication on their sleep-wake organization. MPTP injection yielded a dramatic disruption of sleep-wake architecture with reduced sleep efficacy that persisted years after MPTP administration. Primary deregulation of REM sleep and increased daytime sleepiness occurring before the emergence of motor symptoms were the most striking features of the MPTP administration. This was concomitant with a breakdown of the dopaminergic homeostasis, as evidenced by a decreased dopamine turnover measured after a single MPTP injection. In the long term, partial reemergence of REM sleep and resolution of excessive daytime sleepiness paralleled the partial adaptation to parkinsonism, the latter being known to result from compensatory mechanisms within the dopaminergic system. Altogether, these findings highlight the suitability of the MPTP model of PD as a valid tool to model the sleep/wake disturbances of the human disease. Ultimately, this may help in deciphering the specific role of dopamine depletion and the different interventions of other neurotransmitters in the occurrence of these disorders. The second part of my thesis was dedicated to an anatomical study of the diencephalospinal pathway (A11 cell group) in the NHP. This pathway is thought to be involved in sensorimotor integration and, when disrupted, in some pathological conditions such as PD or Restless Legs Syndrome. However, its anatomical organization is almost unknown both in human and NHP. In situ hybridization of dopamine receptors showed that D1 receptor mRNA is absent while D2 and D5 receptor mRNAs are expressed in the dorsal horn and D3 receptor mRNA in both the dorsal and ventral horns. Unilateral injections of the retrograde tracer FluoroGold (FG) into the cervical spinal enlargement labeled A11 neurons quasi-exclusively among all others dopamine areas. Detailed immunohistochemical analysis showed that these FG-labeled A11 neurons are tyrosine hydroxylase-positive and dopa-decarboxylase and dopamine transporter-negative, suggestive of a L-DOPAergic group. Nevertheless, MPTP intoxication with subsequent development of a parkinsonian syndrome produced a 50% neuronal cell loss in the A11 group. In conclusion, the diencephalic A11 area could be the major source of L-DOPA in the NHP spinal cord, where it may play a role in the modulation of sensorimotor processes through D2 and D3 receptors either directly or indirectly via dopamine formation in spinal monoenzymatic dopa-decarboxylase cells.