Synthèse et évaluation de nouveaux dérivés quinoléiques impliqués dans les maladies neurodégénératives

• Auteur / Autrice : Isabelle Tomassoli
• Direction : Bernard Refouvelet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Besançon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Homme, environnement, santé (Besançon2000-2012)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chélation (thérapeutique)

Anticholinestérasiques

Antioxydants

Neurologie gériatrique

Dégénérescence (pathologie)

Résumé

Les maladies neurodégénératives et en particulier la maladie d'Alzheimer constituent le type le plus courant de démence dans la population âgée. Du point de vue neuropathologique, plusieurs facteurs seraient à l'origine de ces pathologies. Le stress oxydant et le déficit cholinergique correspondent aux principales causes de ces maladies. Au cours de cette thèse, nous nous sommes intéressés à la synthèse et à l'évaluation biologique de nouveaux composés antioxydant et inhibiteur potentiel de l'acétyl et la butyryl cholinestérase. La synthèse de ces molécules repose sur la présence d'un noyau quinoléique. Le choix de cet hétérocycle découle de ses propriétés biologiques dans des domaines très variés et également sur des études antérieures réalisées par le laboratoire. Ce travail comporte quatre volets correspondant à quatre séries de composés quinoléiques : les 1,2-dihydroquinoléine-3carboxamides, les 1,2-dihydroquinoléine-3carbohydrazides, les dihydropyrimidoquinoléines, les pyrazoloquinolinones. Une quarantaine de nouvelles molécules hétérocycliques ont ainsi été synthétisées. La stratégie de synthèse des dihydropyrimidoquinoléines s'appuie sur une étape clé qui est la réaction de Biginelli. C'est une réaction '' one pot '' et multi-composant permettant un accès facile et rapide au noyau quinoléique. Les autres séries reposent sur des stratégies multi-étapes à partir de l'anhydride isatoïque et ses dérivés. L'activité biologique de ces différentes familles a été réalisée. Les 1,2-dihydroquinoléine-3carboxamides et 1,2-dihydroquinoléine-3carbohydrazides ont été testés comme antioxydant, chélateur de métaux et inhibiteurs d'acétyl et butyrylcholinestérase. Une corrélation entre le pharmacophore et les résultats des tests physico-chimiques a également été réalisée. Les dihydropyrimidoquinoléines et les pyrazoloquinolinones ont été testés comme inhibiteur potentiel des cholinestérases. La modélisation moléculaire de chacun des composés a été faite afin de mettre en évidence les différentes interactions existantes avec l'acétylcholinestérase. Ceci dans le but d'optimiser la structure des molécules obtenues.

Neurodegenerative's diseases and especially Alzheimer's disease are the most common forms of senile dementia. From the neuropathological point of view several factors could be at their origin. The oxidative stress and the deficit cholinergic are main causes of this disease. During this thesis we were interested in the synthesis and the biological assessment of new compounds as antioxydant and cholinesterase inhibitors. These compounds contain a quinoline nucleus. The choice of this heterocycle derives from its biological properties in very varied fields and also from the studies made previously in our laboratory. Work comprises four sections connected with four series of quinolines derivates : 1,2-dihydroquinoline-3carboxamides, 1,2-dihydroquinoline-3carbohydrazides, Dihydropyrimidoquinolines, Pyrazoloquinolines. Forty new compounds have been synthetized. Dihydropyrimidoquinolines were prepared by application of the Biginelli reaction. This '' one-pot '' and multi-compounds reaction leads easily and fastly to quinolines nucleus. The other series were prepared in a multi-step strategy from isatoic anhydride and its derivate. Biological assessments was then estimated. 1,2-dihydroquinoline-3carboxamides and 1,2-dihydroquinoline-3carbohydrazides were tested as antioxydant, metal chelators and cholinesterase inhibitor. We used for these compounds an approach pharmacophore based design. Dihydropyrimidoquinolines and Pyrazoloquinolines were tested as cholinesterase inhibitors. The docking of every active compounds have been done and shown interactions between compounds and the enzyme.