Rôle de STAT3 dans l'immunoédition tumorale : implication sur l'immunosurveillance NK

• Auteur / Autrice : Romain Bedel
• Direction : Christophe Borg
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Besançon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Homme, environnement, santé (Besançon ; 2000-2012)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules NK

Système immunitaire

Immunothérapie anticancéreuse

Mots clés libres

Stat3

Immunoédition tumorale

Immunosurveillance

Protéine MICA

Résumé

Les lymphocytes NK sont des cellules du système immunitaire inné décrites pour leurs rôles essentiels dans la réponse anti-bactérienne, antivirale et plus récemment anti-tumorale. En effet, les cellules NK présentent des fonctions '' d'immunosurveillance ''. Elles sont capables de cytotoxicité directe à l'encontre des cellules tumorales et peuvent produire de grandes quantités d'IFN-y, un agent cytostatique, pour contenir l'avancement tumoral. Pourtant, en dépit de ces fonctions, on ne peut que constater le développement de tumeur chez les patients immunocompétents. Cette réalité peut être expliquée de manière rationnelle par le concept des 3E de l'immunosurveillance, à savoir : Elimination, Equilibre et Evasion. Si la première étape a été largement documentée, la compréhension de la phase d'équilibre, transition critique permettant à terme l'échappement du cancer à l'immunité anti-tumorale, n'a pas été autant étudié. Au cours de notre thèse, nous avons émis l'hypothèse de travail selon laquelle certaines protéines oncogéniques seraient capables de promouvoir des voies d'évasion immunitaire. Plus précisément, notre thèse de sciences a pour objectif de déterminer les facteurs oncogéniques activés par les cellules tumorales pour prévenir les fonctions anti-tumorales des lymphocytes NK. Nous avons pu évaluer l'implication de STAT3, un facteur de transcription pro-oncogénique, dans l'immuno-modulation de l'immunité innée NK. Les résultats présentés ici mettent en évidence l'implication de STAT3 dans la régulation transcriptionnelle de la protéine MICA, un ligand activateur des NK reconnus par NKG2D, et les conséquences de cette régulation sur les fonctions d'immunosurveillance NK.

Natural Killer cells (NK) are lymphocytes from the innate immune system described for their key roles in the antibacterial, antiviral response and more recently for their anti-tumor activity. Indeed, NK cells exhibit immunosurveillance functions. They are capable of direct cytotoxicité against tumor cells and can produce large amounts of IFN-y, a cytostatic agent, to contain tumor progression. Yet, despite these features, tumor development is observed in immuno-competent individual. This fact can be explained thanks to the concept of immunosurveillance 3E : Elimination, Equilibrium and Escape. If the first step has been widely documented, the understanding of the equilibrium phase, a critical transition leading to immune evasion, has been poorly described. In our thesis, we hypothesized that oncogenic proteins could promote immune escape mechanisms. Specifically, we aimed to identify oncogenic factors activated by tumor cells to prevent anti-tumor function of NK cells. We have assessed STAT3 involvement, a pro-oncogenic transcriptional factor, in immune modulation of NK cells innate immunity. The results presented here highlight STAT3 involvement in MICA transcriptional regulation, a ligand recognized by the NK receptor NKG2D, and the consequences of such regulation on NK cells immunosurveillance.