Thèse soutenue

Analyse chromatographique et évaluation pharmacocinétique de la clozapine et ses métabolites chez les patients schizophrènes

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Auteur / Autrice : Aïda Taieb
Direction : Saâd SaguemMarc-André FliniauxRoland Molinié
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie et santé. Sciences biologiques et biotechnologiques
Date : Soutenance en 2010
Etablissement(s) : Amiens

Résumé

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La clozapine est le seul agent de deuxième génération à être efficace dans le traitement des cas schizophréniques rebelles aux neuroleptiques classiques et le seul qui réduise le risque de suicide. Son emploi est cependant limité, en raison de la surveillance qu’il impose. De ce fait, le monitorage thérapeutique associé à la clozapine devient un outil clinique essentiel. Ce monitorage permet : d’optimiser l’efficacité thérapeutique, de prévenir une toxicité excessive de la clozapine et de réduire le risque de rechute. Néanmoins, des variations interindividuelles ont été largement rapportées, ceci pourrait être attribué à des facteurs environnementaux, tels que le tabagisme, ou physiologiques, tels que le sexe ou l’âge, ou encore génétiques, tels que des polymorphismes portant sur le gène codant pour la CYP1A2, principale enzyme catabolisant la clozapine. Notre étude a eu pour objectifs : de proposer un outil clinique efficace et standard grâce à un suivi précis des données pharmacocinétiques de la clozapine, de mieux comprendre les variations interindividuelles par rapport à l’effet du tabagisme sur les effets thérapeutiques de la clozapine, d’interpréter certains polymorphismes génétiques au niveaux du gène codant pour la CYP1A2 et des glutathion S-transférases (GST), enzymes de la phase II du métabolisme, susceptibles de favoriser le développement de la schizophrénie. Ainsi, les seuils de toxicité et d’efficacité thérapeutique de la clozapine doivent être considérés individuellement. En outre, la clozapinémie constitue un paramètre important dans le suivi médical périodique. Le rapport « index métabolique CYP1A2 » sur « clairance plasmatique de la clozapine » pourrait être considéré comme un marqueur plasmatique adaptable à une échelle collective. La SNP - 3860G>A, forme désactivée de la CYP1A2, pourrait constituer un facteur génétique de risque. Par ailleurs, notre étude confirme le rôle de GSTT1 en tant que facteur de prédisposition à la schizophrénie.