Mimes de haut-mannose et glycoclusters pour l’étude des interactions sucres-lectines

Synthesis of high-mannose type oligosaccharides mimics and glycoclusters to study their interactions with lectins

• Auteur / Autrice : Virginie Cendret
• Direction : Florence Djedaïni-Pilard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences. Chimie des glucides. Spécialité glycochimie
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Amiens

Mots clés

Mots clés contrôlés

Mannose

Reconnaissance cellulaire

Résumé

Les oligosaccharides présents à la surface des cellules sont à l’origine de nombreux processus de reconnaissance. Ils sont en effet des points d’ancrages sur lesquels peuvent se fixer de manière spécifique d’autres cellules ou des agents pathogènes. Dans la famille des N-glycanes, lesoligosaccharides de type haut-mannose sont par exemple les premières espèces impliquées lors del’infection d’une cellule hôte par un virus ou un parasite. Pour la recherche, les hauts-mannoses constituent donc des cibles intéressantes. Toutefois, la synthèse de ces oligosaccharides reste difficile et fastidieuse. Dans ce contexte, nous avons entrepris deux projets en parallèle. L’objectif du premier projet était dans un premier temps de développer une méthodologie donnant accès plus rapidement à des structures similaires à celles des hauts-mannoses. Pour simplifier les synthèses, nous avons donc choisi de remplacer des unités mannoses par des groupements triazoles. Nous avons pour cela associé la réaction de glycosylation classique à une réaction de click chemistry et après avoir exploré plusieurs voies, nous sommes parvenus à synthétiser un pseudo-octamannoside. La seconde phase de ce projet, à savoir l’évaluation de ce composé en tant que mime de N-glycanes est sur le point de débuter. Le second projet qui a été mis en oeuvre est issu d’une collaboration entre le Laboratoire des Glucides et l’équipe du Dr. Sébastien Vidal et fut dédié à la synthèse de glycoclusters multivalents. Au cours de ce projet, un trimannoside a été couplé par réaction de click chemistry à des plateformes multivalentes de type porphyrine et calixarène. Quatre nouveaux glycoclusters protégés ont été obtenus. Toutefois, l’étape de déprotection de ces derniers pose quelques difficultés. Pour résoudre ce problème, le couplage sur la porphyrine de l’oligosaccharide libre a été réalisé. Les premiers résultats sont encourageants et suggèrent que cette approche est la plus appropriée pour l’obtention des glycoclusters souhaités. A l’issue des évaluations biologiques de ces composés, nous pourrons conclure quant à l’importance de la densité de ligand dans le processus de reconnaissance sucres-lectines.

Cells surface oligosaccharides are at the heart of many recognition processes: they are anchors to which other cells or pathogenic agents can specifically bind. In the N-glycan family, high-mannose type oligosaccharides are for instance the first species involved whenever a virus or a parasite infects a host cell. For research studies, high-mannoses therefore constitute interesting targets. However, the synthesis of these oligosaccharides remains difficult and tedious. In this context, we undertook two projects in parallel. The first one was firstly aimed at the development of a methodology providing faster access to high-mannose analogues. In order to simplify the synthesis, we chose to replace mannosidic units by triazole groups. Thus, we combined the classical glycosylation with a click chemistry reaction and after exploring several routes, we achieved the synthesis of a pseudo-octamannoside. The second stage of this project, that is to say the evaluation of this compound as N-glycans mime, is about to start. The second project stemmed from collaboration between the Laboratoire des Glucides and Dr. Sébastien Vidal team and was devoted to the synthesis of multivalent glycoclusters. In this work, a trimannoside was coupled to multivalent scaffolds such as porphyrins and calixarenes by a click chemistry reaction. Four new glycoclusters were obtained. However, their final deprotection at the end proved non trivial. To solve this problem, the coupling was realized with the free oligosaccharide. The first results are encouraging and suggest that this approach is the most appropriate for the synthesis of the desired glycoclusters. At the end of the biological assays of these compounds, we will be able to conclude about the importance of the ligand density in the carbohydrates-lectins recognition process.