Thèse soutenue

Effet de l'homocystéine sur le phénotype des cellules musculaires lisses artérielles : effet direct ou dysfonction endothéliale ?
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Auteur / Autrice : Xuedan Ke
Direction : Philippe Charpiot
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Bioinformatique, biochimie structurale et génomique
Date : Soutenance le 30/04/2010
Etablissement(s) : Aix-Marseille 2
Ecole(s) doctorale(s) : Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de physiopathologie de l'endothélium vasculaire (Marseille)
Jury : Président / Présidente : Gaston-Jacques Godeau
Examinateurs / Examinatrices : Philippe Charpiot, Gaston-Jacques Godeau, Karim Senni, Laurent Martiny, Édouard Lamy, Alexandrine Foucault-Bertaud, Charles Callin
Rapporteurs / Rapporteuses : Karim Senni, Laurent Martiny

Résumé

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La modulation phénotypique des cellules musculaires lisses (CML) artérielles d’un phénotype contractile vers un phénotype synthétique en réponse à des stimuli pathogènes est impliquée dans le développement de l’artériosclérose. Il est clairement établi que l'homocystéine (HCY) induit un remodelage de type artériosclérose au niveau des artères élastiques. Ce remodelage pathologique induit par l'HCY est dominé par l'accumulation de CML présentant un phénotype synthétique associée à une dysfonction endothéliale. Cependant, l'effet de l'HCY sur le phénotype des CML n’a pas été clairement décrit. Compte tenu du rôle déterminant des cellules endothéliales dans la modulation du phénotype des CML artérielles, l’objectif de notre travail est de déterminer dans quelle mesure l’effet de l’HCY sur le phénotype des CML est direct ou est dépendant d’une dysfonction endothéliale. Nous avons montré que des concentrations pathologiques d’HCY augmentent la prolifération de CML d’artères ombilicales humaines en culture et augmentent leur potentiel protéolytique par un mécanisme dépendant des espèces réactives de l'oxygène. Dans le même temps, l’HCY ne modifie pas l'expression des collagènes de type I et III et de la fibronectine, ni l'expression de protéines contractiles (SM a-actine, calponine hl, SMMHC et smoothéline B). Que ce soit sur des CML pré-conditionnées ou non par du milieu de culture conditionné (MC) de cellules endothéliales de veine ombilicales (HUVEC), nous avons montré que le MC d’HUVEC stimulées par 100µM d'HCYne lève pas l'inhibition de la prolifération des CML induite par les HUVEC et ne modifie pas l'expression des collagènes de type I et III et de la fibronectine, ni l'expressìon de protéines contractiles. Nos résultats sont en faveur d’un effet modulateur direct de l'HCY orientant le phénotype des CML vers un phénotype synthétique. S’il est connu que l'HCY induit une dysfonction endothéliale, cette dysfonction ne semble pas avoir de conséquences sur le phénotype des CML.